利用“數據+知識+AI”實現新靶標藥物虛擬篩選

　　6月6日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組在《自然-機器智能》（Nature Machine Intelligence）上發表了題為Generic protein–ligand interaction scoring by integrating physical prior knowledge and data augmentation modelling的研究論文。該團隊利用等變圖神經網絡來整合蛋白質-配體相互作用相關的物理先驗知識，并使用多種數據增強、數據去冗余策略來避免模型過擬合潛在的數據分布偏差，構建了通用蛋白質-配體相互作用評分方法——EquiScore。在藥物虛擬篩選場景和先導化合物優化場景中，EquiScore對訓練未見的新靶標表現出良好的泛化性能。此外，EquiScore的可解釋性分析為基于結構的藥物設計提供了有價值的線索。

　　精準評估蛋白質-配體相互作用對藥物發現至關重要。然而，開發可靠的評估方法是學術界和工業界的挑戰。近年來，人工智能技術在這一領域已取得進展。以AlphaFold為代表的深度學習方法在蛋白質三維結構、蛋白質-配體復合物結構預測方面表現優異。然而，在新靶標的藥物虛擬篩選場景中，高精度的活性預測評分方法仍然匱乏。研究表明，深度學習模型傾向學習數據中的分布偏差，對分布內的數據可以給出較好的性能指標。而在實際應用中，尤其面對訓練集未見的新靶標和化學多樣性空間，深度學習模型卻無法展現出良好的泛化效果。

　　該研究從兩方面來提高深度學習評分函數對新蛋白的預測能力。科研人員收集更多的陽性樣本，并使用重對接來生成更多樣的陽性樣本。同時，該研究使用交叉蛋白對接、分子生成模型來生成更多具有欺騙性和多樣性的誘餌分子，以減少構建訓練數據集時可能出現的類似物偏差、數據分布偏差及人工富集偏差。該團隊提出了異質圖構建流程，可以通過引入新的節點和邊來整合分子間相互作用的物理先驗信息。該團隊提出了信息感知注意力機制，用于整合不同信息中的相互作用。這些信息包括等變幾何信息、化學結構信息、經驗相互作用信息。該研究通過使用新構建的數據集和等變異質圖網絡來訓練最終的評分模型EquiScore。

　　在訓練集中未見過的蛋白質上的虛擬篩選能力能夠更好地反映評分方法在實際應用中的泛化性能。為了進行充分比較，科研人員選擇了21種不同的評分方法作為基準。近來報道的所有方法均是基于PDBbind數據集訓練得到的，而該數據集與外部測試集具有高度的“軟重疊”，即很多蛋白均是在訓練過程中模型已見過的。為了進一步檢查這種數據泄漏是否導致性能高估，該研究將外部測試集涉及“軟重疊”的數據進行去重，并對所有方法的結果進行重新評估。DEKOIS2.0測試集上的分析結果顯示，EquiScore的排序能力和富集能力均位于第一位或者第二位。當只考慮訓練過程中未見過的蛋白時，EquiScore在所有結果上均位于第一位。上述研究表明，在嚴格的測試下，EquiScore的綜合排序能力超過了現有方法。此外，EquiScore對新蛋白的富集能力超過了傳統評分方法和深度學習方法。

　　進一步，科研人員在外部的先導化合物優化數據集上比較了EquiScore與其他方法對結構類似物的活性排序能力；使用不同的對接方法生成蛋白-配體復合物結合構象，評價了EquiScore作為評分方法的魯棒性。此外，研究人員分析了模型的可解釋性。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院青年創新促進會會員項目、上海市科技重大專項、上海藥物所與上海中醫藥大學中醫藥創新團隊聯合研究項目的支持。

EquiScore架構圖