利用真實世界研究數據開展妊娠合并心臟病患者精準預測

　　ACOG 2019年的數據顯示，妊娠期心臟疾病發病率為1%～4%，病死率約為5%，是導致孕產婦死亡的重要死因［1］。隨著中國“二孩”政策全面放開，高齡、妊娠合并心臟病患者發生率有所上升，如何改善產科質量、進一步降低妊娠合并心臟病患者的病死率，是值得研究的臨床新課題。降低妊娠合并心臟病患者病死率，進一步探討該類患者圍產期管理是關鍵，2018年中國孕產婦死亡率下降至18.3/10萬，但妊娠合并心臟病仍然為非直接產科原因導致孕產婦死亡的第1位，預測、預防失敗是關鍵因素［2-5］。為此，探索進一步改善妊娠合并心臟病患者結局、降低該類患者病死率尤為重要，對妊娠合并心臟病患者結局準確預測、個體化管理、做到“防”與“治”并舉是關鍵，弄清影響患者結局的高危因素是前提。

　　1 真實世界研究（real world study，RWS）+隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究可滿足臨床需求

　　既往的臨床證據多來源于體外試驗、專家意見、臨床經驗、個案報道、病例對照研究、隊列研究、非隨機對照試驗、隨機對照試驗、Meta分析等，其中RCT的研究結果可靠，其結論常為Ⅰ類循證醫學證據，以往常被專家制訂、更新專家共識及指南時采用。然而，開展RCT研究時，為得到較為真實的研究結果，其研究對象、干預措施常有特殊限定，雖然得出研究結果較為可靠，但由于限制條件較多，其研究結果難以完全在真實臨床活動中得到實踐。此外，出于控制變量的設計，RCT很少獲得關于伴隨疾病和伴隨治療的信息，并且為了依從研究方案，在真實的臨床實踐中難以實現。

　　近年來，計算機技術已經得到廣泛推廣、互聯網存儲技術已經在醫療領域廣泛應用，使得醫療大數據（big data）存儲、分析與應用變成可能、RWS臨床研究得以實現。利用大數據開展臨床醫學研究的年代已經來臨。而RWS正是對臨床常規產生的大數據進行系統性收集、存儲、并進行分析的研究，其目的是為進一步發現疾病發病原因、修正診斷、探討進一步治療方法以及判斷預后和臨床預測等相關研究問題開展的研究，是一個非隨機、開放性、無安慰劑、非盲的研究，與現實醫療環境更接近，結果相對真實可靠［6］。自RWS研究應用于臨床以來，已經在內科、外科等相關領域取得較好的成績。國內學者采用RWS研究方法、分析ST段抬高型心肌梗死死亡情況，得出影響院內死亡的相關預測因子，顯示出良好的應用前景［7］。然而，目前國內外對于心臟病婦女妊娠結局的預測研究結果參差不齊，且存在爭議［1，8］。通過RWS研究，探討一種客觀、有效的預測心臟病患者妊娠結局的模型或工具，已經成為可能。

　　2 利用RWS研究結果，開發妊娠合并心臟病患者的結局預測模型

　　國內外的相關研究報道，妊娠合并心臟病的結局和預后取決于多種因素，如心功能分級、心臟病類型、是否行心臟手術、孕前咨詢、孕期保健、分娩方式、年齡等，通過大數據分析，目前也得到相關影響因素。

　　2.1 CARPREG風險評分系統 CARPREG（cardiacdisease in pregnancy）研究是利用發生于臨床真實的大數據、對妊娠合并心臟病開展的相關研究［9］。其回顧性分析1994—1999年，共599例（先天性心臟病445例、瓣膜性心臟病81例、心肌病32例、心律失常27例、缺血性心臟病11例、肺動脈高壓3例）妊娠合并心臟病患者的臨床結局資料，其研究結果提示，妊娠合并心臟病患者不良妊娠結局與下列因素相關：心功能＞Ⅱ級、紫紺、左心室收縮功能不全、左心室流出道梗阻、妊娠前有發生心臟不良事件病史。該評分系統目前已被不少國家采用，但該系統未能對妊娠合并心臟病患者進行相關危險因素分層分析，限制了臨床應用范圍。

　　2.2 ZAHARA風險評分系統 為進一步完善妊娠合并心臟病評估系統，ZAHARA聯合CARPREG、WHO評分系統預測妊娠合并心臟病患者的結局。2010年Drenthen等［10］對1302例先天性心臟病患者病例資料進行分析，采用Logistic回歸分析方法計算各危險因素對其結局的影響，影響患者結局的因素為：需要行機械瓣膜置換術、左心室流出道梗阻、孕前心律失常和孕前心臟藥物治療、紫紺型先天性心臟病、心功能＞Ⅱ級、復雜性先天性心臟病伴中重度二尖瓣或者三尖瓣反流等因素；并依據影響因素進行賦值評分：當評分為＜0.5分、0.5～1.5分、1.5～2.5分、2.5～3.5分、＞3.5分，則患者心血管不良事件發生率分別為2.9%、7.5%、17.5%、43.1%、70%。該方法簡單實用，但需要產科醫師、相關心血管醫師共同評價。

　　2.3 WHO風險評估系統 WHO利用相關數據、將妊娠合并心臟病患者風險評估系統分為4級，評價方法簡單實用，該系統被認為是比較真實反映妊娠合并心臟病患者結局的評估系統，隨著評分增高、不良妊娠結局發生率增加。

　　在WHO風險評估系統基礎上，相關指南建議對所有育齡期心臟病婦女在妊娠前后進行風險評估，并進行分類管理［8，11］：依據WHO心臟病Ⅰ～Ⅳ級分類，妊娠合并心臟病患者不良妊娠結局發生率分別為：2.5%～5.0%、5.7%～10.5%、19.0%～27.0%、40.0%～100.0%，根據不良事件發生率，在真實臨床實踐中，對Ⅰ～Ⅱ級妊娠合并心臟病患者相關推薦分別為：可以妊娠以及根據患者具體情況考慮妊娠；由于Ⅲ～Ⅳ級心臟病患者不良妊娠結局發生率＞20%，原則上不適宜妊娠；如心臟病患者已經妊娠，尤其Ⅲ～Ⅳ類心臟病患者，為得到較好的妊娠結局，應在具備有心臟病處置條件以及有心臟病處置經驗的醫療中心進行產科檢查以及終止妊娠。

　　以上臨床證據均來自于臨床大數據，臨床價值較大。近年來，中國年分娩量＞1500萬，病例資源豐富，如何利用中國患者資源豐富的優勢，開展RWS研究，是中國產科醫師值得重視的課題。

　　3 利用RWS研究結果，開展孕前咨詢、預測患者結局、多學科管理改善結局

　　有資料顯示，對所有準備妊娠的婦女開展心臟病篩查，對所有正在考慮妊娠的心臟病婦女均推薦心臟、產科專家聯合孕前咨詢和評估、預測，有望改善患者結局，評估內容應兼顧母體和胎兒的風險。母體危險因素評估包括：心室功能受損、主動脈疾病、心律失常、機械瓣膜、肺動脈高壓、心肌缺血、嚴重左心梗阻等。胎兒風險評估包括先天性心臟病、流產、發育異常、生長發育受限和早產。除了風險評估、預測，孕前咨詢還應該討論藥物使用和心臟病變的遺傳信息，并根據個體情況制定相應的妊娠和分娩管理計劃。

　　2017年有資料對63例改良世界衛生組織（mWHO）標準Ⅲ級和Ⅳ級的妊娠合并心臟病患者進行孕前評估分析，結果顯示：mWHO Ⅲ級和Ⅳ級患者母兒不良事件很常見、CAPPREG評分＞3分可預測患者發生心衰，mWHO Ⅳ級可預測產婦死亡，然而，對于不良結果的最佳預測應是在孕前咨詢給出綜合風險［12］。數據說明，計劃妊娠以及在孕前評估可以改善妊娠合并心臟病患者結局。

　　國內外指南建議，為改善患者結局，對所有準備妊娠婦女開展孕前咨詢，以及對診斷心臟疾病或可疑有心血管疾病婦女開展孕前心血管功能評估，對已經確診妊娠合并心血管疾病的孕婦應在心臟處置中心、有妊娠合并心臟病處置經驗的產科中心接受多學科團隊的協作管理［1，8，11］。多學科管理團隊至少應該包含：有經驗的心臟病（心臟內科、心臟外科專家）專家、產科專家；此外，由于妊娠合并心臟病患者其早產、后代先天性心臟病發生率增高，團隊中還應有：新生兒科和遺傳學專家［13］。

　　4 利用心臟病類型與心功能分級預測患者結局

　　心臟疾病的類型和心功能狀態與妊娠結局相關。由于子癇前期、妊娠合并慢性高血壓以及先天性心臟病經過治療后妊娠等諸多因素，妊娠較為常見的心臟病中，高血壓性心臟病占5%～10%；西方發達國家先天性心臟病合并妊娠占75%～82%；由于醫療條件限制，妊娠合并風濕性瓣膜性心臟病發生率在發展中國家仍較為常見，發生率高達56%～89%；但妊娠合并心臟病患者結局仍然與下列因素相關：紫紺性先天性心臟病、復雜的先天性心臟病、左心室流出道梗阻、肺動脈高壓或機械瓣膜的患者與死亡顯著相關［14-15］。為改善患者結局，應注意心臟病類型。

　　國內128例妊娠合并心臟病患者分娩資料的回顧性研究顯示：雖然美國紐約心臟病學會（NYHA）分類中，經系統管理妊娠合并心臟病患者，Ⅰ～Ⅱ級患者可以改善其妊娠結局，但心功能為Ⅲ～Ⅳ級者不良妊娠結局，如心臟病孕婦的心衰、早產、足月低體重兒、圍產兒死亡、新生兒窒息發生率仍然較高；但妊娠合并良性心律失常不伴有心功能異常患者的妊娠結局較好，先天性心臟病、風濕性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病者母嬰預后情況接近［16］。上述研究結果提示：妊娠合并心臟病類型、心功能狀態、產科系統管理，是改善母嬰預后的關鍵。提示臨床醫生應盡早診斷心臟病類型、評估心功能狀態、加強管理、適時終止妊娠以改善母嬰預后。

　　多項國內外研究結果顯示：mWHO Ⅲ/Ⅳ級、既往用藥、高BMI與不良妊娠結局以及妊娠期心臟病加重相關［17-18］。因此，在咨詢期間，應強調既往有心臟病的婦女產科和胎兒不良結局的增加率。

　　5 其他影響因素

　　年齡、孕產次、分娩方式、社會經濟因素等預測患者結局。一項回顧性病例對照研究比較了77例心臟病婦女和154例正常妊娠婦女在第1次和第2次妊娠期間心臟并發癥、產科并發癥、胎兒出生體重和圍產期并發癥等妊娠結局，結果表明：心臟病組的圍產期并發癥明顯增多，但兩次之間的妊娠結局差異無統計學意義，防治的重點是改善患者心臟功能與原有心臟疾病［19］。

　　以往資料顯示，妊娠合并心臟病患者陰道分娩和剖宮產分娩的圍產結局相近，關于分娩方式對妊娠合并心臟病妊娠結局的影響爭議很大。美國、歐洲心臟病學會關于心臟病患者妊娠，專家推薦陰道分娩，然而妊娠合并心臟病患者分娩方式主要取決于患者能否耐受陰道分娩［20］。心臟功能評價為主要因素。

　　6 結語

　　妊娠合并心臟病是導致孕產婦死亡的重要原因，妊娠期間血流動力學的變化會加重心臟負荷，容易誘發嚴重心血管事件，造成母嬰不良結局，病因復雜，影響結局的因素較多，而孕前妊娠風險評估、早期妊娠風險分層和不良妊娠結局預測對患者預后判斷和指導診療決策有重要意義。但目前國內尚缺乏適合中國人，具有一定代表性和推廣價值的結局預測模型。在大數據背景下，利用真實世界研究，開展妊娠合并心臟病患者結局精準預測意義重大，任重而道遠。