到底什么樣的免疫療法有效？

   現在要談癌癥治療，必然離不開的話題就是免疫療法。

　　自從美國《自然》雜志發表《“免疫治療時代已經到來》的署名文章，美國《紐約時報》和《科學》雜志將腫瘤免疫治療評為“重大突破”后，免疫治療不僅成為了學術界的研究熱點，也同時成為了患者和患者家屬的關注焦點。免疫藥物給癌癥治療帶來了橫跨多種癌癥的突破性進展，使一些不同類型的晚期癌癥患者長期存活，甚至臨床治愈。

　　免疫療法這個話題太重要了，一期肯定是說不完的。咱們今天先聊聊肺癌免疫療法的一些基本信息。后面幾期咱們再展開聊更多的細節，包括免疫藥物是否能延長肺癌患者生命，能否用于防止腫瘤復發，以及各種新型的免疫療法，組合療法等等。

　　什么是肺癌的免疫治療？

　　從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經有很長歷史，形式也是多種多樣。

　　但現在社會上各種亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法，給患者帶來極大困惑：肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？

　　對前沿科學家來說，這個問題還沒有答案。腫瘤免疫治療種類繁多，可分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類，很多都還在臨床試驗。

　　主動免疫治療，直接作用于患者自身的免疫系統，誘導對抗腫瘤的免疫反應，其特點是可產生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點抑制劑（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等），都屬于主動免疫治療。

　　被動免疫治療，則作用于腫瘤細胞，被動性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細胞傳輸給腫瘤患者，以達到治療腫瘤的目的，但無法調動患者自身的免疫系統進行針對腫瘤的反應。CAR-T屬于被動免疫治療。

　　但對于患者來說則比較簡單，因為只需要關注已經在臨床顯示有效，而且能使用（買到或參與臨床試驗）的藥物。

　　從這個角度來看，目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是“免疫檢查點抑制劑”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等）。其它免疫療法，包括在其它癌種里展現效果的CAR-T等，對肺癌都還沒有證明療效。

　　目前FDA針對肺癌批準上市的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab，和PD-L1抑制劑Atezolizumab。

　　除了它們仨，美國和中國都還有好幾個類似的免疫藥物正在臨床開發，值得關注。

　　PD-1和PD-L1免疫治療在肺癌中效果如何？

　　從目前公布的數據來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會顯著縮小。

　　比如，在非小細胞肺癌臨床試驗中，Nivolumab對鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細胞肺癌試驗中，Nivolumab單獨使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯合使用后上升到25%。其它免疫藥物的結果類似。

　　客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡單理解為“腫瘤顯著縮小患者比例”。

　　由于10%-20%的客觀緩解率不夠高，因此科學家一直在尋找“生物標志物”，來預測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進展。

　　比如，整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達越高，客觀緩解率就會越高。

　　在一項臨床試驗中，如果一位患者超過50%腫瘤細胞都表達PD-L1，那么他/她有接近50%機會腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強于化療。

　　最近還發現，如果癌細胞的腫瘤突變負荷(TMB)高（DNA突變數量多），那么免疫療法效果更好。

　　比如，在對化療耐藥的小細胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但是如果是腫瘤突變負荷高的患者，那么客觀緩解率是21%，幾乎翻了一倍。

　　這還沒完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑ipilimumab，那么在腫瘤突變負荷高的小細胞肺癌患者里，客觀緩解率會高達46%，又翻了一倍！

　　有證據顯示，如果PD-L1表達量和腫瘤突變負荷（TMB）這兩個生物標志物都高，那么響應免疫療法的可能性還會進一步提高。

　　EGFR突變肺癌患者應該用免疫療法么？

　　目前的答案是“不推薦”。

　　根據目前已有的研究數據，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，ALK突變患者看起來也不理想。

　　因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯合，目前沒有定論。

　　免疫療法有副作用么？

　　任何治療都有毒副作用，兩害相權取其輕。免疫檢查點抑制劑是主動免疫治療，利用自己的免疫系統抗擊癌癥，因此相對于傳統治療其毒副作用相對較小。最常見的相關不良事件包括乏力、惡心、食欲下降、衰弱和腹瀉等，多數患者不需要停藥。但確實有極少數患者會發生比較嚴重的副作用，患者可能需要停止治療并且接受大劑量的皮質類固醇來抑制免疫系統。

　　免疫治療相對化療和靶向治療比較新，對于不良反應的處理也是大家關注焦點，相信隨著時間推移可以更好的管理。目前中國的癌癥免疫治療專業委員會也正在起草《腫瘤免疫治療不良反應管理共識》。

　　由于有一定風險，所以請大家不要盲目自己嘗試免疫療法，必須在有經驗醫生的指導下使用。對于身體狀態不好的患者，或者年齡較大的患者，要格外留心，隨時監控副作用。

　　免疫療法也會出現耐藥么？

　　和靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優勢之一，就是如果起效，療效可能具有持久性，在黑色素瘤中，有大量“超級幸存者”已經存活了超過10年，被臨床治愈了。

　　如果起效，相對靶向治療而言，免疫療法出現耐藥相對較慢，幾率較小。這可能和被激活的免疫細胞是混合型，能同時抑制不同的癌細胞有關。

　　但免疫療法依然可能出現耐藥性，因為癌癥細胞是進化的產物，它非常聰明，會通過各種不同的方法來躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。

　　對免疫治療的耐藥可以分為先天耐藥（一開始就無效）和后天耐藥（開始有效，逐漸無效）兩大類。科學家已經開始慢慢理解其背后的科學機理，它和化療或者靶向藥物耐藥有不小的區別。

　　在了解耐藥機理的基礎上，科學家正在積極研究新的免疫藥物，或者新的聯合治療的研究，包括免疫+免疫，免疫+化療，免疫+靶向治療等等。最終的目的，就是要減少耐藥發生，幫助更多患者獲得長期生存；在后面幾期中我會為大家介紹這方面的內容。

　　總之，免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著免疫治療相關研究的不斷開展，數據的不斷豐滿，大家能一起解開更多謎題。