前沿合作再登頂刊丨NatureCancer揭示RIOK1相分離機制，破解肝癌耐藥難題

　　導讀

　　在肝癌（HCC）這一全球高發的惡性腫瘤領域，科學家們始終在不懈探索新的治療策略和靶點。近期，中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）劉連新教授團隊，在癌癥研究領域頂級期刊《Nature Cancer》（IF 23.5）上發表了題為“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究論文，為肝癌治療領域帶來了新突破。該研究揭示了RIOK1蛋白在肝癌應激適應性調控的關鍵作用，并通過液-液相分離（LLPS）機制揭示了其促進肝癌進展及靶向藥物耐藥的具體機制，同時發現了一種潛在增敏肝癌治療的組合策略，為肝癌患者帶來了新的治療希望[1]。其中，島津成像質譜顯微鏡iMScope QT在模擬肝腫瘤內低谷氨酰胺的應激微環境中提供了有力的空間代謝組學數據支持。

　　圖1.文章封面

　　關鍵發現

　　o RIOK1蛋白的新角色

　　劉教授團隊發現RIOK1蛋白在肝癌組織中高度表達，并與肝癌的進展和患者的不良預后緊密相關。這一發現為肝癌治療提供了新的靶點思路。

　　o 液-液相分離（LLPS）機制的深入解析

　　研究團隊通過一系列生化實驗，揭示了RIOK1如何通過LLPS機制與IGF2BP1和G3BP1蛋白相互作用，促進應激顆粒（SGs）組裝，從而劫持并抑制PTEN mRNA的翻譯，減少PTEN蛋白的表達，進而促進肝癌細胞的惡性增殖和侵襲。

　　o 新型抗癌藥物的發現

　　基于RIOK1在肝癌進展中的關鍵作用，研究團隊篩選并鑒定了一種名為西達本胺（chidamide）的上市藥物能夠有效下調RIOK1的表達，并顯著增強酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的抗癌效果，為肝癌患者提供了新的治療選擇。

　　圖2.肝癌研究機制模式圖

　　什么是液-液相分離（LLPS）？

　　液-液相分離（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）是生物學中一種分子自發聚集形成與周圍液相性質不同的液滴或區域的現象。這些液滴在宏觀上保持液態，但微觀上卻呈現出與周圍液相不同的分子組成和排列方式。它與無膜細胞器的形成有關，對細胞內生物功能的執行至關重要。舉個日常的例子，液-液相分離就像廚房里的油水分離，但發生在細胞內部。細胞內的分子（如蛋白質和核酸）在特定條件下會相互吸引，聚集成小液滴。這些液滴就像細胞內的“小油滴”，各自執行著不同的生物任務，如儲存、轉運分子或參與信號傳導等。LLPS就是這些液滴在細胞內自然形成的過程。

　　圖3.細胞核中的液-液相分離(LLPS)^[2]

　　含有IDRs（內在無序區域）的蛋白質與一個共同的結構平臺相互作用，該平臺可以是蛋白質或RNA。無序結構域之間的進一步相互作用導致“蛋白液滴”的形成。

　　成像質譜技術模擬肝腫瘤內低谷氨酰胺微環境的可視化研究

　　研究采用島津iMScope QT成像質譜技術，對人和小鼠樣本的肝癌及鄰近正常組織進行快速冷凍和切片處理（厚度約15

　　μm），借助島津iMLayer基質升華儀自動完成4-氯-α-氰基肉桂酸（CHCA）基質的升華涂敷，確保基質結晶層均勻分布；利用iMScope QT成像質譜搭載的MALDI離子源，以微米級步長逐點掃描組織切片，結合飛行時間（TOF）質量分析器采集各點的質譜指紋圖譜，最終通過數據重構生成肝癌及癌旁區域目標分子的空間分布成像圖。實驗流程如圖4所示。

　　圖4.質譜成像流程圖

　　隨后利用成像數據處理軟件IMAGEREVEAL MS對圖譜進行分析。結果顯示，在人和小鼠樣本中，谷氨酰胺在肝臟腫瘤的癌旁區域顯著富集（如圖5所示），而在腫瘤區域本身并未觀察到明顯的谷氨酰胺富集。通過可視化技術進一步證實，RIOK1蛋白高表達的腫瘤組織中，谷氨酰胺代謝通路發生了顯著改變，從而揭示了RIOK1在腫瘤微環境中對應激條件的響應機制及其潛在作用。

　　圖5.人（a~c）和小鼠樣本（d）腫瘤與正常肝組織邊界處的質譜成像黑圈代表肝腫瘤組織

　　結語

　　島津成像質譜顯微鏡iMScope QT在此次研究中為揭示RIOK1蛋白在肝癌中的作用機制提供了強有力的證據。該研究不僅深化了我們對肝癌發病機制的理解，還為開發新型治療策略提供了重要依據。隨著研究的深入和臨床轉化的推進，我們期待這些新發現能夠盡快轉化為實際的臨床應用，為更多肝癌患者帶來福音！

　　參考文獻

　　[1] Meng, F., Li, H., Huang, Y.

　　et al.

　　RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma.

　　Nat Cancer

　　(2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00984-5

　　[2]Razin, S., Gavrilov, A (2020). The Role of Liquid–Liquid Phase Separation in the Compartmentalization of Cell Nucleus and Spatial Genome Organization. Biochemistry Moscow, 85, 643–650.

　　https://doi.org/10.1134/S0006297920060012