動物所等開發延緩衰老的“基因療法”

　　人類基因組中有多少個衰老調控基因？這些基因參與衰老調控的分子機制是什么？能否在分子層面“操控”這些基因以延緩機體的衰老？圍繞這些衰老領域亟待解決的重要科學問題，我國科研人員有了新的見解。

　　細胞衰老是器官乃至個體衰老的基礎，這一過程受到遺傳和環境等多種復雜因素的影響。盡管已有研究報道了一系列細胞衰老相關基因，但仍可能存在未知的衰老調控基因，且其調控衰老的具體分子機制尚不明確。此外，能否針對這些衰老調控基因發展干預個體衰老進程的基因靶向操控手段也缺乏系統研究。

　　2021年1月7日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧課題組和曲靜課題組、中科院北京基因組研究所研究員張維綺課題組以及北京大學研究員湯富酬課題組合作，在Science Translational Medicine上，在線發表題為A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence的研究論文。該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系，在人間充質干細胞中鑒定出新的衰老調控基因，并在此基礎上開發出可延緩機體衰老的新型“基因療法”，擴展了學界對于衰老基因的認識，為延緩衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的干預靶標與新型策略。

　　該研究中，來自中科院和北京大學的研究團隊聯合攻關，經過不懈努力，利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術及人早衰癥間充質干細胞研究體系，鑒定出百余個新的人類細胞衰老促進基因（圖1），并對排名前50的基因進行了功能驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質干細胞的衰老。其中，組蛋白乙酰轉移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。研究人員發現，KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質干細胞中均上調表達，敲除KAT7可有效延緩細胞衰老，而過表達KAT7則會促進細胞衰老。進一步的機制研究表明，KAT7能夠通過選擇性催化H3K14的乙酰化促進p15^INK4b表達并誘導細胞衰老（圖2）。

　　已有研究表明，個體衰老伴隨組織器官中衰老細胞的持續累積，而清除衰老細胞或實現衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變并延長小鼠的健康壽命。該研究發現，靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態，延長生理性衰老小鼠和早衰癥小鼠的壽命。這些結果表明，基于單因子失活的“基因療法”有望實現延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命（圖2）。在此基礎上，研究還發現，利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細胞衰老，并且導致衰老相關炎癥因子的表達和分泌水平降低，提示這些干預手段在人類衰老轉化醫學中的潛在應用價值。

　　該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選，產生了迄今最大的人類衰老促進基因名錄，從概念上首次證明了基于單因子失活的基因治療策略有助于延緩衰老、延長健康壽命。該研究加深了學界對衰老規律的認識，為干預衰老及衰老相關疾病提供了新的靶標和思路。

　　該研究由動物所、北京基因組所、中科院干細胞與再生醫學創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。劉光慧、湯富酬、曲靜、張維綺為論文的共同通訊作者，動物所博士研究生汪偉、北京大學博士研究生鄭宇軒、動物所助理研究員孫淑、首都醫科大學宣武醫院助理研究員李維為論文的并列第一作者。研究工作得到中科院院士、動物所研究員周琪，首都醫科大學宣武醫院教授陳彪，動物所研究員宋默識及副研究員王思的指導與支持；獲得國家科學技術部、國家自然科學基金委、中科院及北京市等項目的資助。相關測序數據已上傳至衰老多組學數據庫Aging Atlas。

　　論文鏈接

圖1.全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定新的人類衰老基因

圖2.基于Cas9/sg-KAT7的基因治療可延長生理性衰老和早衰癥小鼠的壽命