動物所等揭示去泛素化酶調控DNA損傷的應答機制

　　基因組DNA持續受到各種來源DNA損傷攻擊，如自然環境中的UV、正常代謝產生的ROS等。為維持基因組穩定性，真核生物進化出了一種保護機制即DNA損傷應答。DNA損傷應答是一個復雜的信號轉導網絡系統，它能感知DNA損傷并將信號進行傳遞，進而引起一系列的應答反應，如細胞周期檢驗點、DNA修復、轉錄改變以及損傷過于嚴重時的細胞死亡。

　　Chk1是基因組穩定性監管系統中的關鍵激酶，在細胞周期檢驗點、DNA修復以及細胞存活過程中均發揮著關鍵作用。中國科學院動物研究所膜生物學國家重點實驗室唐鐵山研究組發現，三型脊髓小腦共濟失調癥(SCA3/MJD1)疾病蛋白ATX3是Chk1激酶穩定性的重要調控者。ATX3缺失可導致Chk1蛋白水平明顯下降、Chk1介導的G2/M檢驗點缺陷以及DNA損傷敏感性增加等。進一步研究發現，ATX3作為去泛素化酶，可拮抗E3連接酶復合物DDB1/CUL4A以及FBXO6介導的Chk1多泛素化以及降解。ATX3對Chk1穩定性的調控是動態的。靜息狀態以及復制壓力早期，ATX3與Chk1結合并促進其穩定。長期復制壓力下，ATX3與Chk1解離，伴隨著Chk1與E3連接酶復合物組分的結合增強。E3連接酶進而介導Chk1多泛素化以及降解，促進檢驗點的終止、細胞周期恢復以及細胞存活。

　　該研究不僅發現了ATX3通過調控Chk1進而在基因組穩定性維持中發揮重要作用，而且還有助于闡明三型脊髓小腦共濟失調癥的分子病理機制。與帕金森病相似，三型脊髓小腦共濟失調癥的主要病理特征也是多巴胺能神經元的丟失，目前其病理發生機制還不清楚。該項研究成果對于探討DNA損傷應答反應在多巴胺神經元退行中的作用有重要意義。

　　這項研究工作以ATX3 promotes genome integrity by stabilizing Chk1 為題于2月9日在《核酸研究》（Nucleic Acid Research）在線發表。該文第一作者為博士研究生涂英鳳、助理研究員劉紅美以及博士研究生朱雪霏，通訊作者為動物所研究員唐鐵山和中科院北京基因組研究所研究員郭彩霞。該項目得到了科技部和基金委的資助。