基因組DNA和組蛋白以特定的形式高度折疊在細胞核中，這一高級結構即三維基因組學，對細胞核內的諸多生命活動至關重要。基于染色質構象捕獲（3C），尤其是高通量技術（Hi-C，ChIA-PET）的發展推動了三維基因組的研究，發現了包括染色質拓撲相關結構域（TAD），染色質環等一系列層次化的結構特征。近年來，單細胞水平下的Hi-C研究成為三維基因組的重要研究方向。單細胞Hi-C數據對深入理解染色質結構的動力學機制，建立高分辨率細胞發育圖譜都具有重要意義。然而，單細胞Hi-C數據由于極度稀疏，目前主流的Hi-C數據分析算法對其無能為力，而針對單細胞Hi-C設計的算法亦表現不佳。因此，亟須新的計算方法來分析鑒定單細胞內的染色質高級結構。
7月27日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張治華研究組開發了預測單細胞內類TAD結構的算法deTOKI。相關研究成果以DeTOKI identifies and characterizes the dynamics of chromatin TAD-like domains in a single cell為題，發表在Genome Biology上。
該研究將deTOKI與適用于低分辨率水平Hi-C數據的新算法IS、deDoc、SpectralTAD、GRiNCH，以及先由單細胞Hi-C實驗數據通過預測出高分辨率數據，再由已有算法鑒定類TAD域結構的新算法scHiCluster及Higashi六個軟件進行綜合比較，發現用deTOKI分析單細胞Hi-C數據結果優于其他六個軟件。研究比較的內容主要基于兩點，首先是將高分辨率水平的Hi-C數據進行下采樣，比較下采樣數據和原始數據中鑒定的類TAD域結構的相似度，然后對染色質結構進行三維建模，對各個模型分別生成高分辨率水平和單細胞水平的模擬Hi-C數據，比較兩個數據中鑒定的類TAD域結構的相似度。該研究還在已有的單細胞Hi-C實驗數據上使用模塊系數和結構熵等指標來評價軟件的表現，deTOKI均優于其他算法。
新算法deTOKI有助于未來的單細胞內染色質高級結構的研究，基于deTOKI算法，研究發現了單細胞內的類TAD域結構和細胞類型的關系，以及其與組蛋白修飾、DNA甲基化等多組學數據的關聯。該研究豐富了關于基因組結構和功能關系的認識，為三維基因組學研究提供了新思路。
deTOKI的算法流程
單細胞水平類TAD邊界的表觀修飾分布
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