北京大學深圳研究生院團隊成功設計了穩定多肽抑制劑

　　近日，北京大學深圳研究生院化學生物學與生物技術學院李子剛/尹豐課題組和韓偉課題組在Cell出版社旗下子刊iScience期刊上公開發表題為“α-helical motif as inhibitors of toxic amyloid-β oligomer generation via highly specific recognition of amyloid surface”的研究論文。作者針對Aβ40的關鍵毒性聚集通路所涉及的蛋白-蛋白相互作用（二級成核），成功設計了針對Aβ40二級成核的穩定多肽抑制劑，為研發淀粉樣蛋白抑制劑提供了新的思考方向。

　　可溶性多肽或蛋白可以錯誤折疊，隨后自組裝形成高度有序的聚集體。由于與蛋白質構象疾病（Protein Conformational Diseases）緊密聯系在一起（如神經退行性疾病，全身性淀粉樣變性疾病），這種錯誤折疊的聚集體常常引起人們的關注。這類型的疾病的關鍵特征是淀粉樣蛋白纖維的沉積，而且沉積的蛋白纖維具有高度重復的延展β-折疊肽鏈。由于蛋白質的組裝與多種疾病存在密切的聯系，如何阻斷這種蛋白自組裝的過程，引起人們的關注。

從頭設計穩定Alpha-螺旋多肽，通過抑制二級成核通路，降低淀粉樣蛋白40的神經毒性

　　天然無序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins，IDPs） β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β protein，Aβ）被認為是阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）主要的致病物質。Aβ的聚集是一個極為復雜的過程，具體包含著多個微觀步驟：初級成核、二級成核以及纖維延伸。其中涉及的Aβ類型包括：單體、寡聚體（毒性大）、纖維。不同類似的Aβ可以看做不同的蛋白分子，它們之間的相互作用可以被看成不同的PPIs。研究Aβ的聚集機理，實際上，是研究不同類似Aβ之間的PPIs，如何調控這種PPIs，從而阻止Aβ聚集或者降低聚集過程中所產生的毒性中間體（寡聚體），是目前研究控制AD病程的重要策略。

　　作者根據Aβ40單體與纖維的計算模擬結合模式，合理設計一種可以抑制產生毒性聚集通路（二級成核）的穩定多肽抑制劑。作者成功證明，通過特定化學修飾的穩定多肽，可以穩定在α-螺旋構象，并且可以特異地抑制Aβ40單體與纖維表面的結合，阻止二級成核形成毒性寡聚體的途徑，進而減輕Aβ40的細胞毒性。

　　由于側鏈矩陣是淀粉樣蛋白纖維的共同特征，包括：α-突觸蛋白（alpha-synuclein）、人胰島淀粉樣蛋白多肽（human islet amyloid polypeptide，H-IAPP）、脘病毒蛋白（Prions），因此研究當中所提及的螺旋多肽支架，也許可能用于調節其他淀粉樣蛋白聚集抑制劑的開發。

　　以上研究由李子剛教授、韓偉特聘研究員、尹豐副研究員共同指導完成，北京大學五年級博士研究生江意翔與蔣雪涵博士（第一作者）以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國家自然科學基金，深圳市科技創新基金以及深圳市孔雀計劃項目的資助。