北京大學陳鵬團隊與王初團隊開發出機器學習輔助的活體蛋白質精準激活工具CAGEProxvivo

圖 CAGE-Proxvivo技術通過機器學習輔助的"脫籠"化學實現活體蛋白質精準激活

　　在國家自然科學基金項目（批準號：21925701、22137001 和22321005）等資助下，北京大學陳鵬團隊與王初團隊在活體蛋白質功能調控技術方面取得進展，成功開發出機器學習輔助的活體蛋白質精準激活工具CAGE-Proxvivo。相關成果以“機器學習輔助的活體小鼠內通用蛋白質激活技術（Machine-Learning-Assisted Universal Protein Activation in Living Mice）”為題，于2025年5月27日發表于《細胞》（Cell）期刊。論文鏈接https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00517-3。

　　蛋白質功能的精準調控是揭示生命活動機制和疾病治療的關鍵。2019年，上述兩個團隊就合作利用紫外光“脫籠”的酪氨酸（ONBY）為活細胞內的蛋白質安裝了功能開關。這一被稱為蛋白質“鄰近脫籠”（CAGE-Prox）的策略具有很強的普適性，實現了活細胞內各種酶家族蛋白質的瞬時激活（Nature 2019, 569 (7757), 509-513）。然而，CAGE-Prox雖能實現高時空分辨的蛋白質調控，但其依賴紫外光激發的特性導致組織穿透性差，嚴重限制了在活體動物中的應用。當前生命科學研究亟需發展能夠突破組織深度限制、實現精準可控的活體蛋白質功能調控新方法。

　　在本工作中，該兩個團隊繼續合作，創新性地將機器學習算法應用于氨基酰-tRNA合成酶的設計，成功將化學保護的反式環辛烯-酪氨酸（TCOY）定點插入到精心設計的“脫籠位點”，通過四嗪類小分子觸發的生物正交剪切反應實現蛋白質功能的原位激活和蛋白互作的精準調控。該技術突破性地實現了三大創新：首先，通過機器學習輔助在活體動物內建立了通用蛋白質激活平臺，支持從基礎研究到治療干預的全鏈條應用；其次，成功實現腫瘤細胞特異性激活焦亡效應，激發強效抗腫瘤免疫應答；最后，開發出可化學激活的生物正交“門控”抗CD3抗體，實現化學調控的T細胞腫瘤靶向激活。

　　這項研究建立了“功能獲得型”研究的全新技術范式：通過非天然氨基酸的定點插入實現蛋白質功能和蛋白-蛋白互作的精準時空調控，在不干擾生理狀態的條件下，準確激活目標功能，可以避免傳統基因編輯的不可逆的風險，也克服了光激活技術的組織穿透限制。該技術為動態解析蛋白質機制、發展精準診療策略提供了革命性工具，在免疫治療、腫瘤研究等領域具有重大應用價值。