十二指腸潰瘍的發病機制主要涉及兩個方面：損傷粘膜的侵襲力和粘膜自身的防衛力之間的失衡。
具體來說，十二指腸潰瘍的形成與胃酸/胃蛋白酶的消化作用有關，特別是胃酸，它們對粘膜有較強的侵襲力。當胃酸分泌過多時，或者十二指腸球部的保護機制減弱，就會導致潰瘍的發生。粘膜防衛因子包括粘膜屏障、粘液h3co3-屏障和前列腺素的細胞保護、細胞更新、表皮生長因子和粘膜血流量等，這些因素能促進損傷粘膜的修復。如果這些保護機制被破壞或功能不足，就可能發生十二指腸潰瘍。
另外，幽門螺旋桿菌感染也是十二指腸潰瘍發病的一個重要因素。這種細菌可以破壞粘膜屏障，增加胃酸分泌，并可能直接導致胃和十二指腸黏膜的炎癥和潰瘍。