華人團隊發表CellStemCell封面文章：消滅白血病干細胞

　　CML是一種比較常見的癌癥，最初的慢性期相對較容易治療，臨床上常用的化療藥物是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），雖然能控制病情發展但需要終身維持治療，在某些情況下，即使接受了TKIs化療，癌癥仍有可能發展到不受控制的高級階段。

　　微生物和免疫學教授Hai-Hui (Howard) Xue博士解釋，這是因為CML具有兩種不同的腫瘤細胞，大部分白血病細胞可被TKI藥物殺死，但另外一組被稱為白血病干細胞的子集則承擔了癌癥的抗TKIs和抗藥潛力。

　　“因此，我們的目標是尋找具備殺傷白血病細胞，同時去除白血病干細胞能力的治療藥物，”通訊作者Xue教授說。

微生物學和免疫學教授 Hai-Hui Xue M.D./Ph.D.

　　第一步 遺傳改造

　　帶著這個目標Xue教授課題組聯合了對CML遺傳學比較了解的病理學助理教授Chen Zhao博士的團隊力量，試圖尋找能消滅白血病干細胞的小分子或藥物化合物。

　　他們的研究重點是兩個轉錄因子蛋白，Tcf1和Lef1。研究表明，基因敲除這兩個轉錄因子，小鼠白血病干細胞的生存能力顯著下降，重要的是，基因修改不會影響正常造血干細胞的活力和功能！

　　第二步 篩選基因表達調控分子

　　研究人員使用了“連通圖（connectivity maps）”信息學方法來識別修復這兩個轉錄因子基因表達模式的藥物或小分子。最終，篩選出了前列腺素E1（PGE1）。

　　研究團隊在CML小鼠身上測試了PGE1和伊馬替尼（一種TKI藥物）聯合化療效果。小鼠壽命明顯延長，只使用伊馬替尼的對照組小鼠60天內全部死亡，配合使用PGE1的小鼠約30%壽命延長至80天。

　　將人類CML細胞移植到免疫缺陷小鼠體內，誘導另外一種CML小鼠模型。與不接受治療或單獨使用伊馬替尼治療的小鼠相比，聯合使用PGE1處理的小鼠體內人類白血病干細胞的增殖和生長大幅降低，因此，這組小鼠都沒有發展出白血病。

　　第三步 探討PGE1抑制白血病干細胞的工作機理

　　研究小組發現PGE1與其受體EP4之間存在關鍵相互作用。他們使用同樣能與EP4互動的迷索前列醇（misoprostol）替代PGE1進行測試，發現迷索前列醇與TKI的結合也能顯著降低白血病干細胞的數量和增殖能力。

　　迷索前列醇和PGE1都是FDA批準的臨床人用藥，PGE1是注射型藥物，主要用于治療勃起功能障礙，迷索前列醇是口服藥丸，治療潰瘍。

　　鑒于迷索前列醇和PGE1的腫瘤干細胞殺傷能力，與TKI配套使用不僅可以預防腫瘤發生還有可能徹底消除癌癥，治療成功后可使患者免于對TKI的繼續依賴。