華人學者《CancerCell》解析癌癥藥物新靶標

　　目前，美國北卡羅萊納大學（UNC）醫學院的研究人員發現，蛋白質RBM4——對基因剪接過程至關重要的一個分子，在多種形式的人類癌癥中急劇下降，包括肺癌和乳腺癌。相關研究結果發表在2014年9月8日的《Cancer Cell》雜志，為開發某種治療方法，來阻止使癌細胞增殖和擴散的遺傳通路變化，提供了一條新的途徑。

　　本文資深作者是藥學系副教授王澤峰（Zefeng Wang），其早年畢業于清華大學獲生物化學和計算機雙學士，博士畢業于約翰霍普金斯大學，曾榮獲美國RNA Society/Scaringe青年科學家獎（Young Scientist Award），在Cell、PNAS、Nature子刊等國際知名雜志上發表論文30余篇。王博士稱：“從歷史上看，科學家還沒有靶定癌細胞中參與基因剪接的蛋白質。就癌癥的基因調控而言，這完全不同于以往。”

　　在人類基因組中有大約25,000個基因——與果蠅的數目相同。但是在人類中，這些基因以不同的方式被拼接在一起，來創建各種信使RNA，以產生人類需要的許多不同蛋白質。就像一位電影制片人一樣，選擇性地將電影場景片段拼接在一起，創造一部電影。在遺傳學中，這個過程被稱為選擇性剪接。

　　王博士的實驗小組發現，RBM4是一名重要的“電影剪接師”。作為UNC Lineberger綜合癌癥中心成員，王澤峰博士研究的是，選擇性剪接在正常細胞和癌細胞中如何發生？通過一系列生化實驗和高通量篩選方法，他的研究小組確定了參與調節選擇性剪接的大約20種蛋白質。然后，他的研究小組開展了進一步實驗來確定，各種人類癌細胞和小鼠模型中的這些蛋白質活性變化。這種“錯誤調控”的蛋白質表達可提供證據表明，這些蛋白質參與了癌癥的發展和轉移。

　　王博士發現，與正常組織相比，癌組織中的蛋白質RBM4明顯下降。在肺癌和乳腺癌患者中，RBM4急劇“下調”。他說：“在正常細胞中，RBM4可抑制選擇性剪接。它使基因剪接從一個長的形式變成一個短的形式。其中一個研究的基因，被稱為Bcl-x，我們想要其短的形式，因為它具有抗癌特性。”

　　當RBM4較低時，就產生更長形式的Bcl-x，其在促進腫瘤的發展和轉移過程中扮演重要角色。王博士表示：“在小鼠模型中，我們表明，激活RBM4可以逆轉腫瘤的進展。”

　　王澤峰研究小組還發現，RBM4在對另一個剪接調節因子（稱為SRSF1）的控制過程中發揮作用，這個基因在一些癌細胞中高度表達。他指出：“有趣的是，RBM4實際上能抑制SRSF1的表達，從而以一種相反的方式控制許多SRSF1靶標的剪接。這再次告訴我們，為什么RBM4有作為一種腫瘤抑制因子的活性。”

　　王博士說，RBM4需要以合適的數量，以使這些基因被正確地剪接，并不導致癌癥的發展和轉移。這意味著，癌癥患者中的RBM4水平，實際上可以用來預測他們的存活機會。

　　王博士指出：“我們的目標是找到什么能夠關閉RBM4基因。我們想知道，我們是否能夠靶定RBM4并操縱它。我們可能要靶定一個以上的靶點來治療癌癥患者，但是我們認為，RBM4可能是非常重要的一個。”