目前單抗是最成功的一類生物制品。批準上市的單抗數量已超過50種，到2020年銷售額有望超過1250億美元。能夠與特定靶點結合的高度特異性和親和能力，以及目的蛋白序列易于人源化和全人源化的特性導至這類生物制品的爆炸性增長。最近20年該類產品發展迅猛，目前已有超過300種單抗處于臨床試驗階段。單抗已被批準廣泛用于惡性腫瘤、免疫學疾病和罕見病等多個適應癥。
除了與目標細胞表面靶點的高度特異性結合能力之外，快速開發出強健的生產工藝將單抗候選產品推進臨床試驗階段的能力也成為單抗項目順利推進的關鍵因素。單抗生產的便捷性和速度使這些候選產品的快速進入臨床試驗，這些工藝的可擴展性和穩健性可極大地促進了大規模的商業化生產。
蛋白質生產工藝的開發時需要考慮到多個方面，包括雜質去除、穩健性、可擴展性以及使用易于獲得的大量供應的原材料。工藝能力不僅要考慮滿足早期臨床試驗所需的規模，也要考慮支持長期供應的需求和規模。因此，充分利用平臺方法是開發生產工藝的關鍵。穩健性、可擴展性和可重復性的水平意味著這些生產工藝看起來與用于實驗室純化少量蛋白的工藝存在明顯差異。工藝開發是一項耗時的工作，需要進行大量的試驗。因此，只要情況允許，工業界都會傾向于采用平臺方法。
從商業角度看，平臺方法具有明顯的優勢。進入臨床的速度通常是決定公司成敗的關鍵因素。單抗平臺可以在一年之內將項目從基因設計階段推進到IND階段，這對于通常需要2年時間進行開發的分子項目來說是一個巨大的進步。減少的試驗也意味著研發成本的降低。工藝平臺的可預測性使諸如生產和質量控制這樣的組織能夠采用模板化的文檔集，這也減少了在生產和放行檢測上花費的時間和資源。單抗的工藝平臺使得從啟動臨床試驗一直到產品商業化的全過程生產工藝變得高效和穩健。平臺方法的一致性和可預測性極大地促進了這類產品的發展。
單抗非常尤其適用于平臺方法的應用。采用成熟的哺乳動物細胞培養系統，可快速和模板化的方式開發穩定的細胞系。已有幾個經過優化的表達載體專用于單抗的生產。也有適用于單抗的穩健的流加培養工藝。其中的一些細胞系和培養工藝已用于大規模生產，并深入表征了影響這些工藝的操作參數。細胞系開發和上游細胞培養工藝非常適合采用模板化的方法。然而，對于大多數蛋白質來說，最大的差異是下游純化工藝，應根據蛋白特性和關鍵雜質為每種蛋白質設計個性化的純化工藝。單抗的Fc區能高度特異性的與蛋白A結合，后者是金黃色葡萄球菌的細胞壁組成部分。蛋白質親和層析法已被廣泛應用于單抗生產，層析方法幾乎不需要優化即可達到95%以上的純度。蛋白質A層析后的主要挑戰是去除殘留的宿主細胞蛋白，高分子量聚合，DNA以及去除病毒污染的能力。領先的生物制藥公司已經開發了一些用于生產單抗的下游工序平臺。與不能在下游工藝中包含關聯步驟的其他蛋白質項目相比，從模板中使用通用的起始方法的能力，可以減少相應的實驗數量。
這些下游工藝平臺已經成功地使大量的單抗產品進入了臨床和商業領域。然而，目前仍有一些新興趨勢在繼續塑造生物制藥行業。下一節將就領導者的對單抗生產工藝面貌的改變趨勢進行討論。
許多因素正在推動傳統生物制藥生產的改變，因為藥物的銷售價格是由病人的生命和健康的價值決定的，生產成本不被認為是一個重要因素。其結果是，生產成本成為日益關注的焦點。此外，具有生產能力的組織正在尋求更有效地利用現有的工廠，以減少對新工廠建設的需求。在推動工藝創新的背景下，許多因素都被進行檢驗。
生物仿制藥(一般又被成為生物類似藥)的出現是傳統生物制藥方式的關鍵改變。
盡管由于自身的復雜性，生物類似藥的價格下降并不像小分子藥物那樣顯著，但生物仿制藥的焦點仍集中在生產成本上。2005年10月30日，歐盟頒布了“生物類似藥品指導原則”。此后，許多大型生物技術公司和大型制藥公司宣布成立生物仿制制藥公司，其中包括山德士、安進、Biogen(屬于三星)、輝瑞和默克雪蘭諾公司，預計到2020年生物類似藥的市場規模將近200億美元。美國FDA在接受生物相似藥的應用方面更加謹慎，目前已經批準了兩種產品， Zarxio(Neupogen生物相似藥)和Inflectra (Remicade生物相似藥)。而截止至2016年5月，EMA已經批準了22個生物類似藥。隨著這一趨勢在全球范圍內不斷擴大，生物類似藥將顯著降低商品成本(COGS)。
隨著生物類似藥的興起，人們對全球化生物制藥的興趣也越發濃厚。這也與幾個市場對在生物制藥本土企業給予優惠待遇有關。中國的情況尤為明顯，輝瑞和通用電氣聯合推出了一種生物類似藥生產工廠，名為KU Bio。其他生物制藥企業也進入了包括無錫在內的中國市場。2015年12月，中國食品藥品監督管理總局(cFDA)宣布，中國將加快藥品上市申請的審批程序。在拉丁美洲和南非，生物類似藥的本土化生產趨勢也開始高漲起來。一系列從事生物藥生產的印度公司數量也有明顯增長。
一次性生產技術的增長推動了全球化的生產，這種技術顯著降低了基礎建設投資。一次性生產技術使全程采用用后即棄的方式迅速用于生產臨床樣品成為可能。生物制藥的一次性生產是一種趨勢，現已發展到商業制造領域，已有幾家生產廠家先后使用了多個2000L一次性生物反應器來生產生物制藥。如安進公司在新加坡的制造工廠利用6×2000L的一次性生物反應器來進行細胞培養。與目前仍處于主導地位的大型不銹鋼設備相比，這些技術使生物制藥的cGMP生產更容易實現。結合可快速組裝的模塊化結構，一次性生產成為一種可以在全世界范圍內擴展生物制藥的技術。
最近幾十年來，細胞培養的表達量也有顯著提高。如今，經14天的批培養后，單抗通常可以達到5 g/L的表達水平。而通過流加生物反應器的持續補料還可以獲得更高的表達量。這些進步是由細胞系表達載體的開發、克隆篩選以及細胞培養基的變化所獲得的。這種產品表達的增加反過來也促使小型生物反應器(例如2000L一次性生物反應器)能夠用于商業生產。
上游工藝生產率的提高導至下游工序成為生產瓶頸。盡管有人認為目前使用的固定層析工藝能夠滿足數噸單抗的生產要求，但人們對純化技術的興趣仍在增加，以期望其顯著提高生產率。近期熱點包括對連續生物處理(通常用于連續流加培養和下游操作)，以及可以大規模使用的非層析技術。 另一個重新引起關注的領域是非層析分離方式，在這種分離方式可以完全擺脫對層析柱的依賴。
導至平臺方法進化的另一個主要因素是特定的單抗類似構造正被開發為潛在的治療手段。生物技術產業正迅速超越傳統的單抗，涉足包括Fc融合蛋白、雙特異性抗體(bsAbs)和融合蛋白在內的各種結構。這些新構造都需要調整原有的單抗平臺工藝來支持它們的生產。
Fc融合蛋白是通過將單抗的Fc區域的編碼序列與另一種蛋白質的編碼序列連接后表達的。Fc區域作為融合部位具有幾個優勢。許多生物活性肽和蛋白質表現出在腎臟的快速清除，血漿半衰期較短。Fc區域可以與新生的Fc受體結合，延長抗體的半衰期，同時對融合部分也有同樣作用。已經批準上市7個Fc的融合蛋白，其中至少有兩種(Enbrel和Orencia)每年銷售額超過10億美元，達到重磅炸彈級別。安進公司的單抗原始平臺包括了Fc融合蛋白的純化。然而，對于Fc融合蛋白來說，存在幾個關鍵的下游差異，包括對蛋白裂解的敏感性和比常規的單抗更高的高分子量聚集(HMW)水平的可能性。典型的單抗下游平臺方法經過適當調整洗脫條件后通常是可行的，以保證分子的穩定性和多聚體的有效清除。
雙特異性抗體(bsAbs)設計為能夠同時結合和中和兩種不同抗原(配體、細胞受體或細胞因子)或兩種不同靶點的蛋白質。由于這一特性，雙特異性抗體可以作為調節劑，將免疫效應器和細胞毒性因子，如T細胞，轉移到腫瘤或感染細菌內部。抗體的兩個手臂不同，這就導至了雙特異性抗體的生產工藝的幾個挑戰。例如，如果抗體的兩個單元分別表達，下游工藝需要拆分為兩個半部分，然后重新組裝以形成一個異質二聚物。除非采用重組工藝，即使采取抑制同二聚物的形成(通過使用一種孔-穴方法或類似的技術以促進異質二聚物的形成)，仍會形成少量的同源二聚物，需要在下游處理工藝中移除。因此，這種雙特異性抗體的構造需要一個更復雜的下游工藝。
然而，使用一個普通的輕鏈和孔眼技術(KiH)可以使在細胞培養表達雙特異性抗體。由于KiH的構造，使均質聚物的形成受到抑制。如果所選的序列具有生物化學的差異，那么形成的少量的同源二聚物就可以被移除。即使在沒有共同的輕鏈的情況下，也可以做到這一點。例如，來源于Xencor的X單抗技術中，同質二聚物和異質二聚物在其設計的Fc區域中有微小的差異，使它們能夠在CEX中分離。該工程改造的另一個目的是提高雙特異性抗體的功能效應。
抗體偶聯藥物(ADC)是一種抗體與細胞毒性劑偶聯的一種藥物，其主要用于癌癥治療。ADCs下游工序的末端，化學接合步驟除外，其余下游工藝與傳統的單抗相同。而這通常需采用超濾/過濾工藝移除未偶聯的小分子。與單抗的主要區別在于，由于連接分子的毒性，需要更嚴格的控制和人員保護。
其他的下一代單抗結構包括在C或N端上對抗體進行融合，以進一步增強同時結合多個靶點的能力。如與抗體結構融合的抗溶蛋白。如圖1所示，包括工程scFvs、雙抗和三抗，以及以二聚物或三聚物的形式組成的Fab偶合體。如果這些治療模式成為一種治療模式，將會導至平臺工藝方法的發展。
圖1 下一代抗體的可能結構