單細胞組學解碼泛癌腫瘤微環境中的T細胞

T細胞是最關鍵的抗腫瘤免疫細胞。腫瘤微環境中存在“腫瘤浸潤T細胞”亞群，能夠對腫瘤抗原產生反應，肩負著清除腫瘤細胞的重任，也是摧毀癌細胞的“主力軍”。然而，隨著腫瘤發展，這些英勇的“戰士”常常陷入功能失調狀態，“戰斗力”大幅下降，被科學家稱為“T細胞耗竭”。

越來越多的證據表明，不同癌癥的腫瘤微環境對T細胞的組成和狀態發揮著重要作用。作為一種創新工具，單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）技術已在多種癌癥中廣泛應用，以精準解碼腫瘤微環境的復雜網絡。但迄今為止，仍然缺少對不同類型癌癥T細胞在單細胞水平進行的系統比較分析。

為更好了解腫瘤浸潤T細胞的全貌，在國家自然科學基金重大研究計劃“組織器官區域免疫特性與疾病”支持下，北京大學生命科學學院教授、中國科學院院士張澤民課題組利用單細胞組學技術，揭示了癌癥間的共性和特殊性。

科研人員在這項研究中獲得了多個癌癥的T細胞數據，包括骨髓瘤、淋巴瘤、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、食道癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌，并廣泛收集領域內已發表的類似數據。他們創新生物信息方法，有效整合不同實驗平臺和實驗室來源的數據，構建了單細胞水平的“泛癌癥T細胞圖譜”。圖譜涵蓋了來自21種癌癥類型的316個個體樣本的高質量T細胞數據。科研人員共鑒定出17個CD8⁺T細胞類群和24個CD4⁺T細胞類群。

基于該圖譜，研究人員分析了耗竭T細胞的異質性，并解析了腫瘤患者CD8⁺T細胞耗竭的不同途徑，及其在癌癥間的差異。在大多數腫瘤內，耗竭T細胞由效應記憶T細胞和組織駐留記憶T細胞分化而來。研究人員還系統揭示了CD8⁺T細胞耗竭的轉錄調控機制。腫瘤微環境可顯著重塑T細胞狀態。分析表明，腫瘤微環境中的干擾素和TGFβ等信號對耗竭T細胞的表型具有重要作用。此外，科研人員還探究了多種因素與腫瘤浸潤T細胞組成的復雜關系，證實腫瘤的突變負荷總量以及具體的基因突變都能夠影響腫瘤浸潤T細胞。

基于這些基礎科學的新認知，科研人員創造性地提出一種基于腫瘤浸潤T細胞組成特征的免疫分型策略，旨在對癌癥患者的免疫狀態進行精細評估。數據顯示，不同免疫分型與患者生存、免疫治療響應等臨床特征顯著相關。

上述研究成果在《科學》發表。科研人員期待，單細胞水平的泛癌癥T細胞研究能在多方面加深人們對腫瘤浸潤T細胞的認識，并促進創建新的癌癥免疫療法。

“泛癌癥T細胞圖譜”涵蓋來自21種癌癥類型的316個個體的高質量T細胞數據（受訪者供圖）