1.病例資料
患者女性，61歲，因“反復皮膚紅斑伴瘙癢，肝功能異常1年余”于2015年10月21日至上海中醫藥大學附屬曙光醫院住院治療。2014年8月患者無明顯誘因出現全身皮膚瘙癢、發紅，斑丘疹，自顏面開始，漸至背部及雙側上肢，額部滿布皮屑，遂就診于他院皮膚科，行皮膚活組織檢查示:(背部)真皮內膠原增殖，上中部細血管周圍小片狀淋巴結細胞浸潤。結合患者異色病樣斑疹、丘疹等臨床表現，診斷為“結締組織病(懷疑CＲEST綜合征或無肌病性異色病樣皮肌炎)”。既往有高血壓病史7年(極值為180/100mmHg)，平素纈沙坦40mg口服，1次/d，控制良好。否認其他慢性病史，否認乙型肝炎、結核等傳染性病史，否認手術外傷史，無煙酒等不良嗜好。肝功能:ALT51U/L，AST50U/L，ALP265U/L，GGT292U/L，Alb39g/L，Glb29g/L，總膽汁酸(TBA)19μmol/L，TBil12．8μmoL/L;心肌酶譜:肌酸激酶73U/L，肌酸激酶同工酶20U/L，AST60U/L，乳酸脫氫酶222U/L;IgG14．4g/L，IgA2．77g/L，IgM2．06g/L;抗核抗體(ANA)陽性，滴度1∶1000、著絲點型;血常規、病毒性肝炎標志物、甲狀腺功能、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O以及腫瘤標志物均未見異常。腹部B超:慢性肝病、肝硬化;肌電圖:雙側正中神經腕部受壓電生理表現;余未見明顯異常。于外院對癥治療后皮疹顏色好轉出院，出院后患者皮膚瘙癢反復發作。本院后查體:體溫36．5℃，脈入本院后查體:體溫36．5℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓140/80mmHg。神志清楚，皮損分布于面部、頸部、背部、前胸及上肢，斑丘疹，暗紅斑，色素減退斑，無肝掌及蜘蛛痣。鞏膜無黃染，心、肺查體無異常，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛，肝脾觸診肋下未及，未聞及移動性濁音。雙下肢無水腫。四肢肌力、肌張力正常。肝功能:ALT52U/L，AST62U/L，ALP378U/L，GGT289．73U/L，Alb39.17g/L，Glb30g/L，TBA8．86μmol/L，TBil16．73μmoL/L;自身抗體:ANA陽性，著絲點型;風濕病多肽抗體譜:著絲粒蛋白陽性，Ｒo－52陽性，抗線粒體抗體(AMA)、AMA－M2、M2－3E、抗平滑肌抗體(AS-MA)、肝細胞溶質抗原、可溶性/肝胰抗原、Gp210、Sp100、F－Actin均為陰性;IgG40．40g/L。胸部高分辨率CT:右肺下葉內基底段、中葉內側段、左肺下葉下舌段纖維灶(慢性炎癥)。磁共振胰膽管造影(MＲCP):肝硬化伴再生結節、脾腫大、門靜脈高壓伴脾周靜脈曲張;膽囊壁水腫增厚，肝內外膽管未見明顯擴張;右腎囊腫。肝活組織檢查:HE染色可見肝小葉結構紊亂，小葉內肝細胞部分疏松化，散在點灶狀壞死，匯管區輕度慢性炎細胞浸潤，可見分葉核粒細胞及少量漿細胞浸潤，部分小膽管損傷，膽管周圍纖維組織增生，呈洋蔥皮樣改變;Masson、網狀染色可見纖維組織增生;CD34染色可見匯管區大量新生血管;CK7、CK19染色見膽管增生;CD8染色見匯管區大量淋巴細胞浸潤;HBsAg、HBcAg、普魯士藍陰性。診斷為“原發性硬化性膽管炎、無肌病性皮肌炎”。予保肝降酶、利膽、抗過敏等治療。目前患者肝功能正常，無明顯皮疹、瘙癢。
2.討論
患者老年女性，臨床表現以皮膚損傷合并肝功能異常為特點。入院后生化檢查結果示ALT、AST等肝酶系指標輕度升高，而ALP、GGT等膽系酶指標升高明顯，提示以膽管系統損傷為主，而肝細胞損傷相對較輕。MＲI檢查未見肝內外膽管擴張，由此可排除膽阻塞性疾病，因此考慮肝內膽汁淤積的可能性大。結合皮膚的結締組織病和多項自身抗體指標陽性，考慮自身免疫性疾病所致肝損傷的可能。CＲEST綜合征?CＲEST綜合征是局限性皮膚型系統性硬化病的一個亞型，表現為鈣質沉著、雷諾現象、食管功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張。血清ANA陽性率達90%以上，核型以斑點型、核仁型和抗著絲點型為主。具備5個或4個癥狀即可診斷，如有3個或以上癥狀，并且抗著絲點抗體陽性時也可以診斷。該病累及肝臟不常見。該患者ANA陽性，但不具備以上癥狀，可排除此診斷。無肌病性異色病樣皮肌炎?皮肌炎(DM)是以累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結締組織病，無肌病性皮肌炎是DM的一種臨床亞型。診斷標準為具有DM特征性皮損(Gottron丘疹、Gottron征、Heliotrope疹)，皮損病理組織學檢查:表皮增生伴灶性萎縮，沿基膜有壞死性和空泡變性的角質形成細胞;真皮淺層血管周圍有淋巴細胞浸潤。該患者雙上肢伸面可見紫紅色丘疹，上面覆有細小鱗屑，伴色素減退，結合皮膚活組織檢查，可診斷為無肌病性皮肌炎。原發性膽汁性肝硬化(PBC)?PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性，乏力和皮膚瘙癢為本病最常見的臨床表現，可伴有多種自身免疫性疾病，也有很多患者無明顯臨床癥狀。ALP明顯升高，通常較正常水平升高2～10倍;血清GGT也可升高，但易受藥物、酒精、肥胖等的影響;ALT和AST通常正常或輕中度升高，一般為正常上限值的2～4倍。血清AMA是診斷本病的特異性指標，尤其是AMA－M2亞型陽性;當AMA陰性時，ANA可作為診斷的另一重要標志，ANA中抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素對PBC較為特異。血清免疫球蛋白升高以IgM為主，可升高2～5倍，甚至更高。病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎(＜100μm)。該患者ALP、GGT明顯升高，ALT、AST輕度升高，但AMA、AMA－M2、M2－3E、Gp210、Sp100等相關抗體均陰性，結合肝臟組織學檢查，可排除PBC。自身免疫性肝炎(AIH)?AIH以中年女性多見，一般隱匿起病，最常見癥狀有嗜睡、乏力、全身不適等。實驗室血清生化檢查主要表現為ALT、AST升高，而ALP和GGT正常或輕微升高;IgG和(或)γ－球蛋白升高為AIH征性的血清免疫學改變之一。ANA和ASMA高滴度陽性時支持AIH診斷。AIH特征性肝組織學表現為界面性肝炎、淋巴－漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變、穿入現象、小葉中央壞死等。AIH簡化診斷標準積分6分為“可能”的AIH，≥7分可確診。該患者ALT、AST輕度升高，ANA陽性，但ALP、GGT明顯升高，且肝活組織檢查未見界面性肝炎、淋巴－漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變等，結合其AIH簡化診斷標準積分為4分，可排除AIH。原發性硬化性膽管炎(PSC)?PSC是一種慢性膽汁淤積性肝膽疾病，是肝內和(或)肝外膽管特發性的串珠樣改變及狹窄形成。在單純PSC患者中，女性略占優勢。
PSC的診斷主要根據以下幾點:(1)癥狀和體征:多數患者就診時無癥狀，突發的瘙癢提示膽管系統有阻塞的可能;(2)生化檢測:ALP和GGT顯著升高，轉氨酶僅中度升高，Alb與膽紅素水平通常在疾病診斷時正常，但隨著病情的進展逐漸出現異常變化;(3)自身抗體:可檢測到自身抗體，如ASMA、ANA、抗中性粒細胞胞漿抗體，大多均為非特異性;(4)影像學檢查:膽管成像是最重要的初始診斷步驟，典型的膽管造影征象有局限性膽管狹窄和膽管囊狀擴張，呈“串珠”樣改變;(5)肝活組織檢查:特征改變為膽管周圍“洋蔥皮樣”的纖維化征象。該患者ALP、GGT顯著升高，且肝組織學可見“洋蔥皮樣”改變，符合PSC的特征性改變。IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4－SC)?IgG4－SC影像學表現與PSC相似，以血清IgG4水平升高，組織學上淋巴漿細胞性炎癥及大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特征。雖然少部分IgG4－SC患者最初的IgG4水平未升高，但在隨訪期間可逐漸上升。隨訪中，患者未出現IgG4水平升高，結合肝組織學檢查，可排除此診斷。該患者病理學檢查:膽管損傷為主，膽管周圍纖維化，“洋蔥皮樣”改變等，符合PSC的特征性改變。MＲCP未見明顯的膽道串珠樣改變，可能與病情發展階段有關，屬于小膽管PSC，是PSC的一種變異形式，一部分小膽管PSC患者也將進展為經典的大膽管PSC病變。2010年《美國肝病研究學會:原發性硬化性膽管炎指南》和2009年《歐洲肝病學會臨床實踐指南:膽汁淤積性肝病的治療》均推薦肝活組織檢查確診小膽管PSC。肺纖維化是一種嚴重的肺間質疾病，主要的病理特點為早期彌漫性肺泡炎，后期大量成纖維細胞病理性增殖轉型、細胞外基質進行性異常積聚并取代正常肺組織結構。該患者HＲCT示肺纖維化，但目前僅1989年Jonard等報道過1例PSC合并特發性間質性肺炎目前尚無治療PSC的有效藥物。上述指南均推薦熊去氧膽酸可改善PSC的生化指標，關于熊去氧膽酸的最佳使用劑量報道不一。目前的研究尚未證實皮質類固醇對PSC治療有效。該患者使用熊去氧膽酸及潑尼松后，目前癥狀及生化指標得到明顯改善。