原發性硬化性膽管炎的確切病因不明，可能有以下因素參與：
①由于與潰瘍性結腸炎（一種自身免疫性疾病）關系密切，提示原發性硬化性膽管炎可能存在自身免疫過程；
②慢性或反復的細菌進入門脈循環可以誘發肝臟及膽管的炎癥反應；結腸細菌或慢性病毒感染造成毒性膽汁酸積聚，也可以導致肝臟損傷；
③亦可能發生膽管的缺血性損傷。免疫學介導的膽管損傷可能是原發性硬化性膽管炎發病的主要機制。總體而言，原發性硬化性膽管炎被認為是一種多因素參與的疾病，可能在環境因素刺激下導致具有遺傳背景的個體中發病。也有學者認為原發性硬化性膽管炎是臨床表現相似的一類疾病。