《自然》雜志發表上海專家神經炎癥新成果

　　12月16日，《自然》雜志在線發表了來自中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所神經科學國家重點實驗室周嘉偉研究員課題組的題為“星形膠質細胞表達的多巴胺 D2受體通過調控aB-晶狀體蛋白抑制神經炎癥反應”的論文，展示了他們在神經炎癥研究領域取得的重要進展。

　　大腦正常生理功能和狀態的穩定維持離不開腦內膠質細胞(包括小膠質細胞和星形膠質細胞)的精細調節和保護，但這兩種膠質細胞的異常活化和多種炎癥因子的釋放所構成了神經炎癥反應常常對大腦健康不利。無論在自然衰老還是中樞神經系統退行性疾病(如老年癡呆、帕金森病等)的大腦中，神經炎癥反應均普遍存在，并異常活躍，促進免疫功能的失調和疾病的發生發展。大腦的免疫應答功能為什么會在中老年逐漸失調?其中的原因迄今不為人所知。了解大腦免疫應答的原理對回答這一問題，以及尋找調節神經炎癥的方法和途徑，從而延緩腦衰老和控制中樞神經系統退行性疾病的發生和發展都具有重要的理論意義。

　　學術界一般認為，小膠質細胞在大腦炎癥反應中發揮主導作用，而星形膠質細胞則起著輔助作用。周嘉偉實驗室的研究發現，星形膠質細胞在多巴胺 D2受體(Drd2)缺失的情況下也會主導炎癥反應的發生，而Drd2及其配體多巴胺的水平在中老年人群中均呈現進行性下降。生理情況下，星形膠質細胞的 Drd2能夠通過控制其下游的aB-晶狀體蛋白(aB-crystallin, Cryab)的水平來抑制免疫反應。Drd2缺失可導致Cryab明顯下調，小鼠腦內多個區域炎癥反應顯著增強，而在神經毒素MPTP所致的帕金森病小鼠動物模型中，Drd2的缺失加劇了膠質細胞的激活，使炎癥反應更趨嚴重，中腦多巴胺能神經元對神經毒素更加敏感，死亡率上升。但選擇性地提高星形膠質細胞中的Cryab水平則可有效對抗Drd2缺失導致的慢性炎癥反應。他們還發現，給予野生型小鼠注射Drd2激動劑可以部分緩解MPTP等神經毒素導致的急性神經炎癥反應以及多巴胺能神經元死亡。

　　上述結果表明，星形膠質細胞中的Drd2/Cryab信號轉導通路在抑制因Drd2缺失所致的神經炎癥過程中發揮關鍵作用。Drd2決定了星形膠質細胞作用的兩面性――Drd2缺失可使星形膠質細胞從生理狀態下神經元的支持細胞轉化為對神經元不利的促炎癥細胞。一直以來，Drd2被公認為主要參與多巴胺能神經傳導，此項研究則揭示了Drd2的一個與傳統認識迥然不同的新功能，即在星形膠質細胞中發揮抑制其異常活化和神經炎癥反應的作用。該研究對進一步理解多巴胺受體的生理功能，拓展人們對星形膠質細胞在腦衰老中作用的認識，并為今后選擇合適靶點，有效地延緩腦衰老乃至干預神經退行性疾病提供了有價值的信息。

　　周嘉偉實驗室的博士生邵煒、張淑貞為論文的共同第一作者，團隊成員唐蜜、張新化、周政、尹延青等在項目實施過程中積極參與并都發揮了重要作用。本課題得到中科院、科技部973計劃、國家自然科學基金委員會等的資助。(神經所)