原料藥研發生產中的殘留溶劑種類及分析

藥物中的殘留溶劑在Q3C中定義為在原料藥或賦形劑的生產中，以及在制劑制備過程中產生或使用的有機揮發性化合物，它們在工藝中不能完全除盡。在原料藥雜質分析過程中，殘留溶劑的研究備受藥物合成工作者的關注，因為有機溶劑的殘留不僅帶來殘留溶劑本身的安全性問題，同時也與原料藥的質量密切相關。

在原料藥研發與生產過程中，按照理化性質可以將雜質分為在在原料藥合成過程中用于制備溶液或者混懸液的有機或無機液體（也就是殘留溶劑），來源于生產過程中（通常是已知的或者已經鑒定的無機雜質）及可能會在原料藥的生產過程中或儲存期間有所增加的有機雜質這3類。對這3種類型的雜質分析對于原料藥的質量控制至關重要。

1、原料藥研發與生產中殘留溶劑可能對人體的危害

ICH制定的殘留溶劑指導原則根據它們對人體可能造成的危害分為以下4類：

（1）第一類溶劑：應避免的溶劑，為人體致癌物、疑為人體致癌物或環境危害物；

（2）第二類溶劑：應限制的溶劑，為非遺傳毒性動物致癌或可能導致其他不可逆毒性測神經毒性或致畸性的試劑；

（3）第三類溶劑：低毒性溶劑，為在藥物中以一般量存在時對人體無害的溶劑，殘留量一般不高于0.5%；

（4）第四類溶劑：沒有足夠毒性資料的溶劑，生產廠在使用時應提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。

出于殘留溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應盡可能去除，以符合產品規范、GMP或其他基本的質量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值，已知一些溶劑可導致不接受的毒性，除非被證明特別合理，在原料藥、賦形劑及制劑生產中應避免使用。一些溶劑毒性不太大應限制使用，以防止病人潛在的不良反應，使用低毒溶劑較為理想。

2、殘留溶劑的分析方法

殘留溶劑雜質分析方法一般應在實驗室中放之前基本確定。分析方法開發工作不宜過早開展，工藝涉及的溶劑種類無法基本確定，溶劑種類變化過多會造成工作重復，浪費資源；故建議最好在工藝基本成熟，涉及溶劑種類變化不大時開始該項工作，并結合工藝需求優化方法。臨床前CRO公司美迪西的分析化學和純化分離團隊為客戶提供高質量的分析和純化分離服務，如利用HPLC等各種技術分離監管起始原料、中間體、API和藥物產品中的雜質。

殘留溶劑雜質分析技術通常用色譜，如用GC法測定，如可能，對藥典上規定要檢測的殘留溶劑，應采用統一的測定方法。生產廠也可選用更合適的、經論證的方法來測定。若僅存在第三類溶劑；可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。藥物殘留溶劑試驗中的雜質分析中對于在試驗中檢出的不明峰（雜質）的確認，使用GC-MS行之有效。在合成原料藥中選擇適當的溶劑可提高產量或決定藥物的性質，如結晶型、純度和溶解度。因此，有時溶劑是合成中非常關鍵的因素。在原料藥合成過程中用于制備溶液或者混懸液的有機或無機液體，由于其一般具有已知毒性，故較易選擇控制方法。

對于原料藥的雜質分析，應該找出整個合成步驟涉及的所有物料，包括起始物料、溶劑、過程中添加的試劑和助劑等，然后分析這些物料的理化性質。