廈大尤涵教授2012連發三篇PNAS文章

　　廈門大學生科院近年來的發展頗受矚目，一些重要的研究新成果層出不窮，近期廈大生科院教授尤涵就在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上發表了最新成果，解析了p21作用途徑中，一種蛋白TRIM39的關鍵作用，同時她的研究組今年3月和4月也在這一期刊上發表了研究成果。

　　細胞周期重要調控因子p21最初是作為p53的下游基因被發現的，之后科學家們針對其開展的大量研究數據表明，p21是一種重要的細胞周期調控蛋白，它參與細胞的生長、分化、衰老及死亡過程，同時又與腫瘤發生密切相關，在細胞的生理、病理過程中發揮著重要的作用。

　　之前研究證實p21能夠與cyclin D/cdk形成復合物使細胞周期停滯在G1期，還可以通過C端與PCNA相互作用，阻斷PCNA活化DNA聚合酶的活性從而抑制DNA的合成，使細胞周期停滯。不過p21具體的分子作用機制，科學家們了解的還不是很清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發現了一種稱為Tripartite Motif 39 (TRIM39)蛋白能調控p21的穩定水平，并且也是一個關鍵的細胞命運決定因素。

　　研究人員發現如果去除TRIM39，就會引起P21的不穩定，延長未受干擾細胞中的G1/S過渡期。而且DNA損傷誘導的p21積累，也會由于細胞中缺乏TRIM39而無法積累。因此，沉默TRIM39會導致由于基因毒性應激而誘導發生的G2檢查點被廢除，從而有絲分裂增加，并最終引發凋亡。

　　更重要的是，研究人員發現在G1/S過渡期和DNA損傷誘導的G2期阻滯中，p21是一個重要的TRIM39下游效應因子，而且他們也發現 TRIM39能與p21發生物理相互作用，通過這種結合阻止Cdt2與P21的結合，從而CRL4Cdt2 E3連接酶介導的，P21的泛素化和蛋白酶體作用。

　　而且這項研究引人注目之處還在于，研究人員在人肝癌樣本中發現了p21富集和TRIM39表達水平之間，存在一個顯著的相關性，這些研究結果都表明了TRIM39在調控細胞周期進程中的關鍵作用，以及對于維持DNA損傷后，細胞生長抑制和細胞凋亡之間平衡的重要意義。

　　今年早期尤涵研究組發表的另外兩篇論文，分別解析了FOXO在生理條件和應激條件下(如血清饑餓)調控PDGFRA的轉錄表達，以及揭示FOXO3正向調控細胞增殖，并闡明FOXO3推動細胞從G1向S期演進的分子機理。

　　這兩項研究是一個梯度的研究成果，第一篇文章在TPA誘導NB細胞分化的研究體系中，進一步發現FOXO-PDGFRA通路對NB細胞分化起決定性作用，并且闡明PDGFRA是FOXO調控NB細胞分化的關鍵下游靶分子。

　　第二篇文章則首次揭示FOXO3正向調控細胞增殖，并闡明FOXO3推動細胞從G1向S期演進的分子機理。事實上，近年來人們已經開始重新審視 FOXO在某些腫瘤中的生物學功能。例如，在慢性粒細胞白血病的小鼠模型中敲除FOXO3抑制腫瘤的發生;約40%的急性髓系白血病病人的白血病細胞中，FOXO呈激活狀態，并且抑制FOXO可以促進髓系細胞的分化成熟以及白血病細胞死亡。這些重要的研究從不同角度論證了FOXO對細胞的增殖和存活有正向調控作用，也進一步佐證了我們的研究結論，為設計藥物靶向抑制FOXO治療腫瘤提供了理論依據。

　　作者簡介

　　尤涵教授

　　1999 年，第四軍醫大學七年制本碩聯讀臨床醫療專業，獲得醫學學士與碩士學位; 2002年7月第四軍醫大學獲得博士學位. 2000年3月-2001年6月:訪問學生,波士頓大學生化系;2001年7月-2003年8月：訪問學者，麻省理工學院腫瘤研究中心;2003年9月 -2007年7月：博士后，加拿大多倫多大學。2007年8月-至今：廈門大學生命科學學院教授, 博士生導師。

　　主要研究領域

　　胰島素信號通路對應激刺激的調控及在衰老和衰老相關疾病中的功能，以及該通路與其他信號通路之間的相互應答。