病例報告
患者女性，50歲。以主訴雙眼視力下降1年，左眼視物變形1 d，于2016年8月31日來北京協和醫院眼科門診就診。既往：否認高血壓、糖尿病、屈光不正、激光照射史。
眼科檢查：最佳矯正視力：右眼0.6，左眼0.4。雙眼角膜透明，前方深，未見浮游體及房水閃光，瞳孔圓，對光反射良好，晶狀體輕度混濁。雙眼散瞳查眼底：雙眼視盤正常，視盤顳側和黃斑中心凹周圍可見視網膜內散在黃白色點簇狀結晶樣物質沉積，右眼黃斑中心凹反光可見，左眼黃斑中心凹反光未見，余大致正常(圖1)。
圖l 雙眼視力下降1年，左眼規物變形患者雙眼彩色眼底圖像，可見雙眼視盤正常，視盤顳側和黃斑中心凹周圍可見視網膜內散在黃白色點簇狀結晶樣物質沉積，右眼(A)黃斑中心凹反光可見，左眼(B)黃斑中心凹反光未見
頻域OCT顯示雙眼視網膜神經纖維層變薄，黃斑中心凹部分視神經纖維缺失呈假囊樣空泡改變，伴橢圓體帶的斷裂缺失，結晶樣物質呈高反射信號 (圖2)。自發熒光顯示雙眼結晶樣物質沉積區呈低熒光，伴點狀高熒光，黃斑中心凹點簇狀低熒光(圖3)。FFA檢查結果顯示早期雙眼黃斑區熒光素滲漏，結晶樣物質沉積區呈高熒光，晚期黃斑區染料積存，結晶樣物質沉積區熒光減弱 (圖4)，提示雙眼黃斑輕度囊樣水腫。30°視野示左眼下方相對暗點，右眼視野大致正常。
圖2 雙眼視力下降1年，左眼視物變形患者雙眼頻域相干光層析成像術檢查結果，左圖綠線示檢查位置示意，右圖示檢查結果 A、B分別示右眼和左眼黃斑部位，可見視網膜神經纖維層變薄，黃斑中心凹部分視神經纖維缺失呈假囊樣空泡改變，伴橢圓體帶的斷裂缺失；C、D分別示黃斑上方視網膜，可見結晶樣物質呈高反射信號
圖3 雙跟視力下降1年，左眼況物變形患并雙眼黃斑區發熒光檢查結果．可見雙眼結晶樣物質沉積區呈低熒光．伴點狀高熒光，黃斑中心凹點簇狀低熒光 3A示右眼；3B示左眼 圖4 雙眼視力下降1年，左眼視物變形患者雙眼熒光素眼底血管造影檢查結果 4A、4B分別示右眼和左眼造影早期，可見雙眼黃斑區熒光滲漏，結晶樣物質沉積區呈高熒光；4C、4D分別示右眼和左眼造影晚期，可見黃斑區熒素積存，結晶樣物質沉積區熒光減弱
進一步詢問病史，患者3年半前曾行乳腺癌切除術，術后開始口服他莫昔芬20 mg/d，3年半累計25.6 g。診斷：雙眼他莫昔芬視網膜病變，雙眼并發性白內障。隨后請腫瘤科醫師會診，給予調藥，停用他莫昔芬，改為托瑞米芬片口服。
討論
他莫昔芬是一種口服非固醇類抗雌激素的藥物，通常用于晚期乳腺癌和作為早期乳腺癌手術后的輔助治療，能明顯延長乳腺癌患者的生存率，降低對側乳腺癌的發生率。他莫昔芬導致的視網膜病變是一種非常罕見的并發癥。1978年Kaiser_Kupfer和Lippman首次報道了口服大劑量(240～320 mg/d)他莫昔芬所繼發的眼部毒性反應，并且描述了眼部副作用的發生率為0.9％～11％。之后有研究發現即使小劑量(20～40 m/d)他莫昔芬仍可能導致眼部毒副反應，口服20 mg/d的患者眼毒性發生率為6.3％～12.0％。他莫昔芬眼毒性發生率隨著累積劑量和用藥時間的增加而提高，關于安全累積劑量及最長用藥療程的探討，尚無統一結論。一項研究表明，累積劑量低于23.7 g為安全劑量，本例患者累積劑量為25.6 g，與該研究相符。
他莫昔芬的眼部毒性包括角膜病，白內障，視神經炎，結晶樣視網膜沉積伴或不伴黃斑水腫以及中心凹假囊樣空泡改變。過去，他莫昔芬視網膜病變主要表現為在內網狀層和神經纖維層的結晶樣物質沉積，位于旁中心凹的直徑3～10 um，位于中心凹外的直徑30～35 μm，近年來隨著頻域OCT的發展，可以觀察到他莫昔芬視網膜病變越來越多的臨床特征如黃斑中心凹的內層視網膜層空泡樣改變。本例患者中，頻域CT所觀察到的雙眼黃斑中心凹下神經纖維缺失，橢圓體帶彌漫性紊亂缺失，神經纖維層變薄，和既往報道一致。眼電圖(EOG)檢查結果是檢測RPE層功能的敏感性指標，可以區別不同的他莫昔芬視網膜病變，但并沒有統計學意義，可能跟病例數較少有關。有研究報道EOG顯示Arden率下降，RPE功能受損，由此解釋了其患者停藥8年后疾病仍然進展的原因。活體研究顯示他莫昔芬對RPE和光感受器有潛在的毒性，同時也會改變MuIler細胞的功能。關于結晶樣物質沉積的FFA表現既往報道結果不一，有報道為低熒光，也有報道表現為高熒光，而本例患者FFA可見結晶樣物質沉積區為高熒光，晚期熒光減弱。
他莫昔芬視網膜病變有兩種，第一種是急性型，主要表現為視力下降、視網膜水腫、視網膜出血和視盤水腫。該型可能由于他莫昔芬的雌激素活性引起，并且隨著停藥可能是可逆的。選擇性雌激素受體調控器他莫昔芬可以影響兩種雌激素受體(ERs)α和β之間的相互作用，組織內ERα和ERβ之間的比例是和選擇性雌激素受體調節的功能密切相關的。另一型以結晶樣視網膜病變為主要特征，表現為視網膜內高反射結晶樣物質沉積，旁中心凹范圍內明顯，長期服用他莫昔芬可以導致，這可能是軸索變性的產物。這種損害可能解釋了這種類型他莫昔芬視網膜病變停藥后視力損傷不能恢復的原因。他莫昔芬視網膜病變也常合并黃斑水腫，后者可能是視網膜內液體的聚積導致的，隨之視力下降。視網膜內空泡可存在于無視力下降及正常眼底患者。有文獻報道玻璃體腔注射曲安奈德可減輕他莫昔芬引起來的黃斑水腫。非甾體類抗炎藥物如奈帕芬胺可抑制合成前列腺素所需的環氧酶，后者可能對視網膜水腫消退十分有效。
目前他莫昔芬治療乳腺癌的標準方案是連續口服5年，但近期國際他莫昔芬輔助用藥ATLAS試驗證實相對于5年的常規治療，長達10年的治療可以有效減少乳腺癌的復發率及致死率。所以今后可能會更多患者采用更長療程的他莫昔芬治療，由此我們需要更多的關注他莫昔芬的眼部毒性的累積。他莫昔芬導致的視網膜病變是不可逆的，停藥并不能使得視網膜沉積物減少或消退，這一點與角膜病變和黃斑水腫具有可逆性不同，所以臨床上在他莫昔芬治療前需要充分認識到可能引起的眼部毒性，常規行眼底檢查，有突然視力下降及眼部不適應立即至眼科就診。頻域OCT及EOG可以從形態到功能方面敏感性檢測他莫昔芬視網膜病變，因此我們建議他莫昔芬治療前及治療過程中應眼科規律隨訪，以及早發現病變，及早治療。