反應性關節炎需同多種風濕性疾病。如急性風濕熱、痛風性關節炎和脊柱關節炎的其他類型（銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、腸病性關節炎等）相鑒別。但最重要的是排除細菌性關節炎。
1、細菌性關節炎
是關節腔本身的細菌感染所致，多為單關節炎，急性發病，常伴高熱和乏力等感染中毒癥狀。關節局部多有較明顯的紅、腫、熱、痛，還可出現身體其他部位感染表現，甚至敗血癥表現，一般無眼炎、骶髂關節炎和皮膚黏膜損害等。關節滑液為重度炎性改變，白細胞計數常50x109/L，中性粒細胞比例多在75%以上。滑液培養可發現致病菌。
2、急性風濕熱
本病屬于廣義反應性關節炎的范疇，患者多為醫療條件較差地區的青少年，發病較急，起病前2～3周多有鏈球菌感染史，臨床上常有咽痛、發熱和四肢大關節為主的游走性關節炎，關節腫痛消退后不遺留骨侵襲和關節畸形，患者還常同時伴皮膚環形紅斑和心臟炎，外周血白細胞增高，抗鏈“O”升高。
3、痛風性關節炎
多發于中老年男性，最初表現為反復發作的急性關節炎，最常累及足第一跖趾關節和跗骨關節，表現為關節紅、腫和劇烈疼痛，多有高嘌呤飲食史，血清中血尿酸水平往往升高，滑液中有尿酸鹽結晶。
4、銀屑病關節炎
本病好發于中年人，起病多較緩慢，反應性關節炎主要與其5種臨床類型中的非對稱性少關節炎型相鑒別。此型常累及近端指（趾）間關節、掌指關節、跖趾關節、膝和腕關節等四肢大小關節，少數可遺留關節殘毀。銀屑病關節炎患者常有銀屑病皮膚和指（趾）甲病變可作為鑒別要點。
5、強直性脊柱炎
本病好發于青年男性，主要侵犯脊柱，但也可累及外周關節，在病程的某一階段甚至可出現類似反應性關節炎的急性非對稱性少關節炎，但患者常同時有典型的炎性下腰痛和影像學證實的骶髂關節炎。
6、腸病性關節炎
本病除可有類似反應性關節炎的急性非對稱性少關節炎外，還伴有明確的腸道癥狀如反復腹痛、膿血便和里急后重等，纖維結腸鏡檢查可明確克羅恩病或潰瘍性結腸炎的診斷。
7、結核風濕癥
也稱之為結核反應性關節炎，蓬塞綜合征或Poncet病，是結核菌在體內引起的變態反應引起的非特異性、非感染性多發性關節炎，臨床表現為多發性、游走性關節疼痛，可伴不同程度發熱（弛張熱、不規則熱），亦可有關節活動受限及關節腔積液。關節癥狀可反復發作，有自愈和再發傾向，但不留任何關節強直和肌肉萎縮，X線片檢查無關節骨質破壞。還常伴結節性紅斑、皮下結節、口腔生殖器潰瘍和眼皰疹性結膜炎等皮膚黏膜表現，易與反應性關節炎相混淆。結核灶活動與否關節癥狀輕重并非平行，多數患者缺少結核中毒癥狀，病情變化具有周期性好轉與惡化的特點，且與天氣變化有明顯關系，每遇寒冷或陰雨天加重，故又稱結核性風濕癥，輔助檢查可見血沉增快、PPD陽性及陳舊結核病灶，抗風濕治療無效而抗結核治療有效是鑒別要點。
8、貝赫切特綜合征
本病基本病變為血管炎，全身大小動靜脈均可受累，有反復口腔黏膜、生殖器潰瘍伴眼炎。雖可有關節病、關節炎，但常較輕。本病有較為特異的皮膚損害，如針刺反應和結節紅斑等。可有動脈栓塞和靜脈血栓形成。