病因
治療藥物干擾葉酸代謝（10%）：
如抗驚厥藥，磺胺嘧啶在部分人群中可引起葉酸吸收障礙，甲氨蝶呤等抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉化成有生物活性的四氫葉酸，口服避孕藥，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，異煙肼，乙胺嘧啶，環絲氨酸等藥物可影響葉酸的吸收和代謝，乙醇也影響葉酸代謝。
需要量增加引起相對缺乏（5%）：
妊娠時尤其是最初3個月，葉酸需要量可增加5～10倍，此外，乳母，嬰幼兒，感染，發熱，甲狀腺功能亢進，白血病，溶血性貧血，惡性腫瘤和血液透析時葉酸需要量也增高，若不增加葉酸的攝入量則引起缺乏。
攝入不足（25%）：
常見于營養不良，偏食，挑食或喂養不當的嬰幼兒中，葉酸衍生物不耐熱，食物烹煮時間過長或重復加熱都可使其破壞引起攝入不足。
吸收障礙（20%）：
影響空腸黏膜吸收的各類疾病如短腸綜合征，熱帶口炎性腹瀉和某些先天性疾病時的酶缺乏使小腸吸收葉酸受影響。
發病機制
葉酸缺乏并發神經損害的發病原理，目前認為在神經元的代謝中，葉酸發揮了很大的作用，由于葉酸是核蛋白DNA和RNA合成所必需的輔酶，在中樞神經系統內，葉酸缺乏或其代謝發生紊亂都可使RNA合成障礙，而RNA對蛋白合成具有重要作用，中樞神經系統蛋白合成速度快，由于神經元需要豐富的能量以及遞質，致使神經元的能量缺乏及遞質合成障礙，臨床便出現神經系統損害的癥狀，至今尚無葉酸缺乏癥較詳細的神經病理學報道。