司美格魯肽引領多個醫療領域突破，或成為全能藥物的佼佼者

　　司美格魯肽無疑是今年最火的藥物之一，目前仍處在銷量的爆發階段。

　　得益于司美格魯肽的大賣，諾和諾德的市值也是隨之水漲船高，今年9月市值超越了LV成為了歐洲市值排名第一公司，也超過了丹麥整個國家的GDP。

　　公司的老對頭也異常優秀，禮來推出的新一代的GLP-1藥物Mounjaro來勢洶洶。自去年5月獲批以來，Mounjaro取得十分強勢的銷售增長，今年上半年銷售額15.5億美元，單Q2季度銷售更是達到9.8億美元，季度環比增長72%，成為有史以來爬坡放量速度最快的藥物。不論是在降糖中頭對頭Ⅲ期臨床中的挑戰勝利，還是即將成功推出的減重適應癥，Mounjaro對于司美格魯肽而言，都是一個十分強勁的對手。

　　為了穩固了司美格魯肽在GLP-1的市場地位，諾和諾德也在全力挖掘司美格魯肽的應用潛力。除了最初的降糖之外，司美格魯肽成功開拓了誘人的減肥市場，此外，并且諾和諾德在治療心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿爾茨海默癥等多個領域積累了司美格魯肽治療潛力的臨床證據。

　　司美格魯肽在降糖領域的地位短時間內難以撼動，司美格魯肽是目前銷量最好的降糖藥。除了在降糖效果和給藥頻率上實現對上一代GLP-1的超越之外，司美格魯肽成功攻克口服挑戰，是目前唯一一款集“每周一次”+“口服”于一身的GLP-1藥物。

　　減重

　　減肥是司美格魯肽第一個成功跨界的領域，也是將司美格魯肽送上全球頂流位置的主要功臣。

　　一直以來，市場上對安全/有效的減肥藥有著強烈的需求，FDA過去批準的6種減肥藥，但除了利拉魯肽、司美格魯肽外，其他曾批準用于治療減肥因為存在危及健康的各種副作用而逐漸退出市場。

　　研究發現，除了對胰島素和胰高血糖素的分泌進行調節之外，GLP-1還能參與延緩胃排空、增加飽腹感，這一生理機制為GLP-1RA在減重中的獲益奠定了基礎。

　　作為一種靶點明確，作用機制明確，安全性更佳的減肥藥，GLP-1的出現一下就點燃了沉寂已久的減肥市場。

　　在一項全球Ⅲ期臨床試驗中，16個國家的1961人使用司美格魯肽注射之后，平均體重減輕了15.3公斤，大約四分之三的人體重減輕10%以上，而超過三分之一的人減輕20%。這一減重效果令很多減肥人士將其視為減肥路上的福音。

　　2021年6月4日，司美格魯肽獲FDA批準了的減肥適應癥（Wegovy）。在名人帶貨效應下和本身減重奇效下，Wegovy備受減肥人士追捧，需求激增。2022年，Wegovy的銷售額同比實現了翻兩番，達到62億丹麥克朗（約合8.76億美元）。今年上半年，Wegovy銷售額實現3倍增長（+367%），為120.81億丹麥克朗（約合18億美元）。

　　相比降糖，減重給司美格魯肽帶來的是更大的市場空間。

　　心血管疾病

　　2023年8月8日，諾和諾德公布了司美格魯肽其備受關注的III期試驗“SELECT”的積極結果，超出了預期，司美格魯肽在降低嚴重心血管疾病風險的領域中存在潛在的作用。

　　結果顯示，在長達5年的隨訪時間內，相較安慰劑，司美格魯肽可將超重/肥胖成人的主要不良心血管事件風險降低20%。在迄今已被批準的體重管理藥物中，司美格魯肽是第一個能夠在減重的同時降低心血管疾病事件風險的藥物。

　　基于這一結果，諾和諾德預計今年向美國和歐盟提交2.4 mg司美格魯肽（Wegovy）適應癥擴展的監管申請。如若被批準，在2030年之前，司美格魯肽的使用率提高約四分之一。

　　非酒精性肝炎

　　作為一種發病機制復雜、作用靶點眾多的代謝綜合癥，非酒精性肝炎（NASH）也是新藥開發的重災區，埋葬了不少藥物。

　　司美格魯肽被賦予的期待值很高。此前，被評為臨床醫生治療NAFLD和NASH“最受認可和期待”的藥物。

　　研究發現，GLP-1與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細胞炎性反應和纖維化,具有應用前景。

　　諾和諾德也很早就開展了針對NASH的臨床研究（2016年），司美格魯肽是針對NASH適應癥臨床進展最快的GLP-1藥物，目前已處于臨床Ⅲ期階段。

　　在已披露的Ⅱ期臨床數據顯示，最高劑量治療組66.7%的NASH患者的癥狀得到消除。在肝纖維化改善方面，僅有5.8% 患者肝纖維化出現進展，安慰劑組為21.4%。目前，諾和諾德已在中國啟動治療NASH的Ⅲ期國際多中心臨床試驗。

　　鑒于NASH發病機制的異質性，目前司美格魯肽也在進一步探索與其他藥物進行聯合使用。2019年，諾和諾德與吉利德合作，進行了司美格魯肽與FXR激動劑cilofexor及ACC抑制劑firsocostat進行聯合治療的臨床試驗。

　　阿爾茲海默癥

　　阿爾茲海默癥（AD）與NASH一樣，攻堅多年，是一個重大挑戰的疾病領域。

　　近年來，有研究發現GLP-1也有可能具有治療AD的潛力---GLP-1可能通過激活PI3K/Akt通路增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用，并且可緩解Aβ誘導的星形膠質細胞糖酵解下降，起到神經保護和能量調節治療作用。

　　在2020年12月，諾和諾德就已經啟動兩項名為EVOKE和EVOKE Plus的大型III期臨床試驗，總共招募3680名患者，以評估14mg口服司美格魯肽用于減緩AD認知下降的臨床試驗，預計將在2025年完成。

　　據諾和諾德報告，EVOKE和EVOKE plus這兩項III期試驗的推進是基于GLP-1類似物或司美格魯肽針對AD的豐富研究數據，包括臨床前研究、隨機對照研究和真實世界臨床證據。

　　1.多項臨床前研究顯示，包括司美格魯肽在內的GLP-1類似物具有改善記憶功能、減少磷酸化tau蛋白的聚集、減輕神經炎癥等功能。2.四項真實世界研究證據表明，GLP-1類似物治療與癡呆風險降低具有相關性。3. 三項GLP-1心血管結局的隨機對照試驗的匯總分析顯示，GLP-1表現了神經保護作用。

　　盡管尚未有初步臨床試驗數據讀出，但司美格魯肽治療AD仍引得業內的高度關注。

　　射血分數保留心衰

　　射血分數保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例的一半左右，并伴有高負擔癥狀和影響日常生活的身體限制，包括疲勞、呼吸短促、運動能力下降和四肢腫脹等，其中，80%的HFpEF患者還伴有超重或肥胖。

　　STEP HFpEF是一項為期52周的試驗，研究每周一次2.4mg司美格魯肽對HFpEF患者身體功能、癥狀和體重的影響。

　　2023年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，諾和諾德公布了司美格魯肽治療HFpEF患者的Ⅲ期STEP-HFpEF試驗結果。結果表明：司美格魯肽可顯著降低體重并減緩HFpEF患者的心衰癥狀，在KCCQ-CSS（堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分）這一終點指標上，司美格魯肽組KCCQ-CSS的平均變化為16.6分，安慰劑組為8.7分。

　　圣盧克中美洲心臟研究所Mikhail Kosiborod博士認為，此次臨床研究結果可能是“改變這一弱勢患者群體未來臨床管理的重要證據”，同時也“預示著心臟病專家處理肥胖患者HFpEF的方式可能會發生根本性轉變”。

　　慢性腎病

　　肥胖不僅是2型糖尿病、高血壓和心臟病的常見原因，對腎臟疾病有直接或間接影響，如導致脂肪腎、腎小球內高血壓、局灶節段性腎小球硬化等腎臟損害。

　　在最近因為療效優異、而被提前終止的Ⅲ期臨床FLOW中，司美格魯肽展現了治療慢性腎病的初步潛力。

　　諾和諾德在2019年啟動了司美格魯肽治療2型糖尿病患者合并腎功能不全的患者的Ⅲ期臨床FLOW，共計入組了3534例腎病患者。

　　試驗結果顯示：注射司美格魯肽12個月后，不僅血糖控制和體重水平都明顯改善，而且UACR水平大于300mg/g的患者（大量蛋白尿期病人）中，尿白蛋白水平下降超過50%（GLP-1RA的腎臟保護作用與大量白蛋白尿的減少相關）。

　　在eGFR持續降低幅度超過50%、至eGFR持續小于15 mL/min/1.73m2的時間、開始透析或腎移植的時間、因腎病或心血管疾病死亡率等幾個主要終點方面，初步確定了司美格魯肽在預防CKD疾病進展和降低死亡風險的臨床益處。

　　另外，在已有的多個臨床試驗中已證明了司美格魯肽在T2D合并CKD患者中使用不會顯著增加安全性風險。

　　成癮

　　今年6月7日，一項發表在 eBioMedicine期刊上的研究發現，司美格魯肽可以減少雄性和雌性大鼠的酒精攝入量和復發樣飲酒。

　　研究團隊認為，司美格魯肽影響了大鼠大腦的獎勵系統，即其影響了大腦的伏隔核，伏隔核被認為是大腦的快樂中樞，對諸如食物、性、成癮性物質等刺激有反應。酒精會激活大腦的獎勵系統，導致多巴胺分泌，這在動物和人體上皆是如此。司美格魯肽會導致酒精刺激的獎勵減少，從而減少對酒精的渴望。

　　Hendershot目前正在研究這種功效是否也適用于人類。俄克拉荷馬州立大學藥理學和生理學教授Kyle Simmons目前正在領導進行一項為期12周的雙盲、安慰劑對照的臨床研究——司美格魯肽治療酒精成癮試驗，該研究與巴爾的摩大學一項獨立但類似的研究同時進行。Simmons指出：如果這種藥物的更廣泛應用被證明是有效的，其影響可能是巨大的。他提到，早期跡象顯示這些藥物在減少可卡因、安非他命和阿片類藥物渴望度方面非常有效。

　　抑制癌癥發生

　　除了以上幾個領域之外，司美格魯肽還被還發現具有在抑制癌癥發生風險的潛力。根據一項為期6個月，入組20名肥胖患者的一項小型實驗結果顯示，經研究人員發現，司美格魯肽不僅可以減輕體重，還可以恢復患者體內NK細胞的代謝功能，增加它們對抗癌細胞的能力。此外，藥物產生的減重效果與NK細胞抗腫瘤能力的恢復并沒有明顯的相關性，這為肥胖患者的癌癥治療提供了新的思路。

　　司美格魯肽是否真正具有抑制癌癥發生風險這方面的作用，后續還需更大樣本的臨床數據來支撐。

　　總結

　　司美格魯肽是一款充滿諸多可能性的藥物，如果能在這些重大疾病領域取得成功拓展，其市場空間將迎來又一次爆發。司美格魯肽的這些研究工作也充分帶動了GLP-1在其他疾病領域的探索，目前已經進入臨床試驗階段的GLP-1類藥物的新適應癥還包括短腸綜合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病類型。