在近15年中，由于高同型半胱氨酸血癥被確立為心腦血管病的又一重要獨立危險因子［1］，可能在癡呆類疾病中產生一定影響，及可作為功能性葉酸、維生素B12缺乏的新的指標［2］。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作為一種居于蛋氨酸代謝過程中心位置的含硫氨基酸，在醫學界受到廣泛關注。血管性癡呆（vascular dementia,VD）是因腦疾病所致智能和認知功能障礙的臨床綜合征。西方國家VD占所有癡呆的15%～20%，我國VD患病率約為1.1%～3.0%［3］。目前對VD的病因尚不十分清楚，但是年齡、糖尿病、高血壓病、高脂血癥等易致腦卒中的危險因素都是癡呆的危險因素［4］。本文從Hcy研究歷史，Hcy與葉酸、維生素B12的代謝機制，影響血漿中Hcy濃度的主要因素，目前國內外關于Hcy與VD相關性調查的流行病學數據，二者相關的可能機制和高Hcy血癥的治療五方面進行討論。
1 Hcy的研究
歷史1932年,Butz和du Vigneaud首先論及Hcy。1962年Carson和Neil報道某些智力遲滯的兒童與同型半胱氨酸尿癥有關。1969年McClly報道了1例出生35d嬰兒死于血漿中Hcy過高，因患罕見的cblC基因缺陷導致維生素B代謝障礙，通過尸檢發現，該嬰兒動脈已存在嚴重粥樣硬化性損傷，首次提出了動脈粥樣硬化和Hcy相關。大量流行病學資料證明，即使輕度Hcy水平增高，在15～20μmol/L范圍內，就已經是心腦血管疾病的普遍、獨立的危險因素［5］。Lindenbaum等［2］于1988年發現Hcy可作為維生素B12缺乏患者癡呆、共濟失調等精神、神經癥狀的敏感指標。近10余年，關于Hcy與阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病所致癡呆及先天愚型等各種癡呆類疾病相關性的研究日益增多［6-12］。
2 Hcy與葉酸、維生素B12的代謝機制
Hcy是一種含硫氨基酸, 是蛋氨酸代謝的中間產物,是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間產物。亞硝基化使Hcy轉化為蛋氨酸類似物S-腺苷-Hcy，此物質能在蛋白質合成過程中替代蛋氨酸，包括構成人類內皮細胞。其干預蛋白質生物合成的能力導致蛋白質損傷，甚至細胞死亡，并能引起反應，可能與人類疾病有關［13］。Hcy主要通過蛋氨酸轉移甲基后由S-腺苷Hcy脫腺苷生成,在葉酸、維生素B12和甜菜堿為輔助因子的蛋氨酸合酶和/或甜菜堿Hcy甲基轉移酶作用下,Hcy再甲基化重新生成蛋氨酸。半胱氨酸進一步合成含硫蛋白質、谷胱甘肽,或者分解成α-酮丁酸、牛磺酸以及硫化氫。任何原因的代謝酶缺陷(如維生素B6、B12和葉酸缺乏等)均可造成Hcy在體內蓄積,造成高Hcy血癥和類似動脈粥樣硬化的病變。正常成人血漿Hcy濃度大約為5～15μmol/L,其中約99%Hcy以氧化型存在, 其中80% ～90%與血漿蛋白(主要是清蛋白),5%～10%自身結合成同型胱氨酸二聚體,或與其他的硫醇如半胱氨酸結合形成Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物;約1%以游離硫醇的形式存在于循環中。
3.1 環境因素方面 最重要的是葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏;其他參與Hcy代謝酶的、腎功能損害、雌激素缺乏、年齡、性別等因素也會影響Hcy濃度。Hcy主要通過再甲基化途徑, 新合成蛋氨酸和經轉硫途徑。這2個代謝過程分別需要葉酸、維生素B12和維生素B6的參與。因此,B族維生素或葉酸缺乏,將導致Hcy含量升高。Selhub等經隨機調查發現三分之二的高Hcy患者是由缺乏以上維生素造成。40歲以前Hcy在人體內相對平穩，之后則明顯升高，尤其70歲以后［14］。除年齡過高者，男性也是Hcy升高的危險因素。絕經后婦女雌激素替代療法能明顯降低Hcy濃度［15］。腎功能不全時，因為Hcy代謝減緩清除率下降，Hcy濃度顯著升高［16］。每日飲用4杯以上咖啡會升高Hcy濃度，每日進食蛋白質75g以上可降低空腹Hcy濃度［17］。藥物中甲氨蝶呤、煙酸、6-氮尿苷及膽酸螯合劑可導致Hcy濃度升高。神經科醫生特別應注意的是，鞘內注射甲氨蝶呤會明顯升高腦脊液中Hcy濃度，可導致醫源性腦白質損傷［18］，另外，許多抗癲藥也會升高Hcy濃度［19］。
3.2 基因方面 嚴重高Hcy最早被報道是先天代謝障礙導致血漿、尿液中Hcy濃度異常升高。最常見原因是CBS缺失，在新生兒中占1/200萬，空腹Hcy濃度可達200μmol/L，有智力發育遲滯，血栓栓塞，癲，早發的動脈粥樣硬化，骨骼畸形等臨床癥狀［20］。攜帶此類雜合子的患者約為正常人口1% ～2%，空腹Hcy濃度可達20～30μmol/L，可能導致中青年血脂增高［21］。純合子MTHFR基因極罕見，可致嚴重高同型半胱氨酸血癥并早期死亡，更常見的MTHFR基因第677位密碼子C 被T取代，這種基因多態現象較常見在白種人中約5%～10%，該人群易患心腦血管疾病，應補充較大量葉酸［22］。
4 高Hcy與血管性癡呆的相關性研究
英國Sudha Seshadri等由Framingham研究中心取得1 092例非癡呆病例樣本，隨訪監測血漿Hcy、葉酸及維生素B12濃度變化及其他理化指標（平均8年），年齡68～97歲，有111例出現癡呆，28例為VD，83例為AD,經多因素回歸分析，調整年齡、性別、Apol E基因型及除Hcy以外的血管病危險因素，得出結論：血漿Hcy增高是患癡呆的強烈、獨立危險因子，血漿Hcy增高5μmol/L，患AD的風險增加40%［7］。Stephen等采用病例對照研究設計對83例AD患者、78例VD患者及64例非癡呆患者進行分析，結論為：輕度升高的Hcy,即與AD、VD及非癡呆卒中相關，這種相關性并非由年齡、性別、高血壓、高血脂、肌酐及吸煙、營養狀況、MTHFR基因造成［8］。Prins等依據嚴格診斷標準測血漿Hcy、葉酸及維生素B12濃度，調查患者一般情況及MMSE 得分,結論如下：AD、VD患者中MMSE評分與血漿Hcy濃度呈負相關，AD、VD患者MMSE評分與血漿葉酸水平呈正相關，AD、VD患者中MMSE評分＜10分者，Hcy濃度更高，差異有統計學意義，AD、VD患者中MMSE評分＞10分者，其Hcy濃度與癡呆嚴重程度相關［9］。結果VD 患者血漿總Hcy水平顯著高于正常同齡對照組和非癡呆腦梗死組，VD 組血漿葉酸及維生素B12水平明顯低于正常同齡對照組和非癡呆腦梗死組(P<0.05)。綜上所述，高Hcy血癥可能是VD發病的一個新的危險因素。
5 高Hcy與血管性癡呆相關的可能機制及治療
高水平的Hcy誘發VD的可能機制是更高水平的Hcy刺激血管平滑肌細胞過度增殖參與血管重塑;還可能通過干擾脂質代謝、促進內皮細胞表達凝血物質,抑制抗凝血物質的表達、氧化產生Hcy硫內酯、干擾細胞L2精氨酸/一氧化氮合酶/一氧化氮通路等多種途徑損傷細胞［23］。同時激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體而具有神經細胞毒性，從而導致海馬部神經元死亡。更高水平的Hcy 被轉化成高水平的同型胱氨酸，而后者對海馬部神經元具有興奮毒性作用。上述2種情況均可使患者智力、記憶等功能受到損害，導致癡呆的發生。牛磺酸是一種β-氨基酸的亞環酸類似物,近期研究發現它是一個廣譜的細胞保護劑,能拮抗Hcy的內皮損傷作用,其對防治高Hcy血癥的細胞損傷作用具有潛在的臨床應用價值,牛磺酸、硫化氫和MT等Hcy的代謝產物,與Hcy存在著生物學效應的相互拮抗［24］。更重要的是,內源性含硫氨基酸的多種代謝產物構成了一種內源性動態平衡體系,這些分子的生物學效應相互調節和拮抗,形成了一個生物調控“復雜體系”的研究,有助于認識體內蛋白質功能的復雜性與多樣性,有助于認識疾病發生機制和探索新的防治途徑。利用蛋氨酸代謝產生的可拮抗Hcy生物學效應的內源性拮抗劑(如牛磺酸),可能是防治高Hcy血癥所致心腦血管疾病的新策略。
6 參考文獻略
河北省唐山市，華北煤炭醫學院附屬醫院神經內科