同濟大學《CellResearch》解析病理性心臟肥大

　　2014年7月15日，國際學術期刊《Cell Research》在線發表了同濟大學的一項最新研究成果“Tom70 serves as a molecular switch to determine pathological cardiac hypertrophy”，該研究指出， Tom70（線粒體外膜轉運酶70）是決定病理性心臟肥大的一個分子開關。這項研究首次揭示了Tom和心血管疾病之間的關系。

　　本文通訊作者為同濟大學醫學院教授、主任醫師、博士生導師陳義漢，其1996年畢業于上海交通大學醫學院，獲得心血管內科學博士學位，國家杰出青年基金項目獲得者，教育部長江學者特聘教授。陳義漢博士長期從事心臟內科學臨床工作和基礎研究，臨床特長為高血壓病、心律失常和冠心病的診斷和治療，研究方向為基礎和臨床心臟病學。在醫學基因組學和心臟病學研究領域做出了杰出的貢獻。先后發表論文120多篇，標志性成果發表在Science、Am J Hum Genet、J Hum Genet、Exp Biol Med、Plos one、JCB、Nat Commun等國際知名期刊。

　　心臟衰竭是各種心臟病的最后階段，是全世界發病率和死亡率的一個主要原因。慢性心臟衰竭的兩個特征是心臟肥厚和存活心肌收縮力降低。作為心臟衰竭的先兆，心臟肥厚是心臟對長期壓力（如慢性壓力、體積超載或神經激素刺激）的一個非常刻板的響應。

　　心臟肥厚一般可以分為生理性或病理性肥大。初始的肥大反應可用來維持心輸出量。在初始階段的補充后，如果肥厚性增長會導致心臟功能障礙，那么就被認為是病理性肥大。線粒體對于心肌應激反應極為重要。病理性心臟肥厚的研究已經報道了明顯的線粒體異常，如線粒體蛋白質組的組成和功能發生明顯變化。然而，線粒體改變病理性心臟肥大的分子機制，仍不清楚。

　　哺乳動物線粒體含有大約1000種不同的蛋白質。絕大多數的線粒體蛋白質是由核DNA編碼，合成為細胞質中的前體蛋白，并導入線粒體中；只有約1% 的線粒體蛋白是由線粒體DNA編碼。這些前體蛋白被動態地輸入線粒體，對于線粒體功能（從細胞信號轉導到細胞命運調控，到固有能量產生）的維持極其重要。

　　所有線粒體前體蛋白，都通過一個普通進口輸入：線粒體外膜復合體轉運酶（Tom），其中包括一個中央通道（由Tom40、Tom5、Tom6和Tom7形成）和三個受體（Tom70、Tom20和Tom22）。精確靶定線粒體前體蛋白，就需要識別線粒體定位信號。Tom20和Tom70可識別前體蛋白質上的線粒體靶序列，將這些前體蛋白轉移到Tom22和中央通道。越來越多的證據表明，Tom 復合體的裝配表現出明顯的可塑性，以響應各種壓力因素。這些研究表明，Tom復合體可能包含一個分子開關，可調整線粒體生物合成和生物能學，來滿足壓力情況下的代謝需求。因此，確定Tom復合體成分在病理性心肌肥大中是否被改變，具有重要的意義。

　　在本研究中，研究人員在體內和體外利用各種病理性心臟肥大模型，結合一種模式生物，表明Tom70起一個分子開關的作用，它通過整合肥厚性應力和線粒體反應，決定著病理性心臟肥厚的發展。Tom70缺陷心肌細胞的病理性增生，是通過線粒體成型蛋白（Opa1）缺陷輸入相關的氧化應激而介導的。

　　總之，Tom70通過Tom70-Opa1-ROS信號通路，嚴格控制著病理性心肌肥厚的發展。確定Tom70缺陷和心臟肥厚之間的關系，可為病理性心臟肥厚和心臟衰竭的預防，提供一種新的治療靶標。