同濟大學上海藥物所發現自身免疫病相關新藥物作用靶點

　　G蛋白偶聯受體(GPCR)是一類重要的藥物作用靶點，目前市場上有超過40%的藥物是通過作用于GPCR起到治療作用。人體大約有800-1000個GPCR，發現GPCR在重大疾病中的新作用可以為疾病治療提供新藥靶或新方法。

　　多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種與神經系統相關的自身免疫性疾病，是僅次于創傷的中青年人致殘原因，目前尚缺乏有效的治療藥物，有著“死不了的癌癥”之稱。同濟大學博士生魏巍、副教授杜昌升等在研究GPCR與該疾病關系時發現，有一類GPCR(A2B腺苷受體，A2BAR)在MS的動物模型EAE小鼠上隨疾病進程表達顯著提高。A2BAR與其配體腺苷的結合能力較弱，一般需要高濃度的腺苷才激活。而在炎癥、缺氧等應激狀態，體內腺苷水平會極大提高而激活 A2BAR。

　　利用A2BAR敲除小鼠及A2BAR特異性拮抗劑，研究發現阻斷A2BAR的信號轉導可以有效抑制疾病的進程。進一步研究發現，位于抗原遞呈的樹突狀細胞(DC)表面的A2BAR對炎性因子IL-6的分泌至關重要，抑制A2BAR刺激的IL-6分泌可以有效抑制下游T效應細胞的分化，從而緩解疾病的發生。機制研究發現，A2BAR主要是通過激活PLC-PKC及p38 MAPK兩條通路來刺激IL-6分泌的。更有趣的是，在MS病人血細胞中，A2BAR也是上調的，進一步提示其與疾病的相關性。

　　本研究提示，A2BAR可作為自身免疫性疾病藥物開發的新靶點，研究成果于12月5日在線發表于Journal of Immunology。

　　本研究工作是在謝欣研究員指導下完成。謝欣研究員是中科院上海藥物研究所課題組長，國家新藥篩選中心副主任，同濟大學生命科學與技術學院兼職教授，博士生導師。主要從事基于GPCR的新藥發現及機制研究，以及小分子化合物調控干細胞命運的研究。研究組在不久前報道了靶向半胱氨酸白三烯受體的抗哮喘藥物可用于治療MS (Journal of Immunology. 2011;187(5):2336-45)。本研究工作中的MS病人樣品由華山醫院的吳志英教授團隊采集提供。

　　本研究工作得到國家自然科學基金委、科技部以及上海市科委項目的支持。

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　　A-B, A2BAR的抑制或敲除對EAE臨床癥狀有顯著的緩解作用。C, HE及快藍染色顯示A2BAR敲除顯著減少免疫細胞對脊髓的浸潤及脫髓鞘現象。D，抑制樹突狀細胞(DC)上的A2BAR可以抑制Th17細胞的分化。