嗎啡鎮痛，為啥會耐受？

中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊和中國科學院生物物理研究所陳暢團隊合作揭示了S-亞硝基化谷胱甘肽還原酶（GSNOR）調控嗎啡鎮痛耐受的分子機制。相關論文近日發表于《氧化還原生物學》。

嗎啡是臨床上最有效和使用最廣泛的鎮痛劑，長期使用嗎啡會導致耐受和成癮等毒副作用，但嗎啡鎮痛耐受的作用機制目前尚未闡釋清楚。GSNOR由ADH5基因編碼，是乙醇脫氫酶（ADH）家族中的成員，可以調控多種蛋白的巰基亞硝基化修飾，參與多種生理和病理過程。前期，姚永剛團隊和陳暢團隊已針對該靶點開展了一系列研究。

在本研究中，兩個團隊成員針對GSNOR在嗎啡鎮痛耐受中的作用，從分子、細胞和小鼠模型等多個層次開展了系統的合作研究，發現慢性嗎啡注射誘導小鼠大腦皮層的GSNOR顯著下降，總蛋白S-亞硝基化修飾水平顯著升高。他們通過亞硝基化定量蛋白組學分析，發現GSNOR在嗎啡鎮痛耐受過程中調控PKCα蛋白的S-亞硝基化修飾水平。小鼠模型實驗證實，嗎啡注射誘導小鼠大腦皮層的PKCα的S-亞硝基修飾水平升高。

進一步的研究表明，GSNOR可以調控PKCα蛋白的Cys78、Cys86和Cys132位點的S-亞硝基化修飾。PKCα亞硝基化修飾后，其激酶活性受到抑制，進而參與嗎啡誘導的鎮痛耐受。預先給小鼠注射GSNOR的抑制劑N6022或PKCα的抑制劑G06976，都能夠促進嗎啡誘導的小鼠鎮痛耐受行為。多方面的實驗證據表明，GSNOR在嗎啡鎮痛耐受中扮演重要角色，揭示了蛋白亞硝基化修飾調控嗎啡鎮痛耐受的新機制。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103239