周曉光：頂級質譜研發專家的回歸

　　在過去30多年的時間里面，質譜技術飛速發展，成為了分析測試領域中的一個重要支脈。尤其是在1980年代以后，生物學、生物信息學的快速發展，相對應的質譜技術電噴霧離子化(ESI) 和基質輔助激光解吸電離(MALDI)技術的發明推動了與基因組學并行的蛋白組學的發展。質譜技術杰出的靈敏度、選擇性、通用性和有競爭力的速度使得質譜技術廣泛應用于各前沿科學領域。

　　在質譜研發領域，活躍著一些“低調”的華人，他們或因為個性低調，或因服務于跨國公司的核心研究，而被“雪藏”。周曉光即是這些華人中的一員。

　　1980年代末期起，從菲尼根開始，到后來的賽默飛，再到ABI（現SCIEX的前身），周曉光已經有20多年質譜研發經驗，是最早在世界頂級質譜儀器公司參與產品研發工作的大陸背景的華人之一，親身經歷了近代生物質譜技術發展（ESI與MALDI）的全過程。多項被廣泛使用于當前主流質譜產品的核心技術來自于他。

　　2008年，周曉光與中科院北京基因組研究所及半導體所合作開發第二代基因測序儀，2011年，入選國家“千人計劃”。多年從事質譜研發，為什么去做基因測序儀？周曉光還會回歸質譜嗎？帶著這些疑問，分析測試百科網采訪了他。

　　

中國科學院半導體研究所 周曉光博士

　　從質譜到基因測序儀

　　2008年，周曉光被中國科學院北京基因組研究所聘請為外國專家及客座教授，與中科院半導體研究所合作承擔了中國科學院科研裝備研制項目“模塊化DNA分析系統”的研發工作。從事了20多年的質譜研發，卻因為基因測序儀的研發回國，周曉光為什么放棄自己熟悉的專業？

　　“當時國內有朋友對我發出了邀請。”周曉光說，雖然基因測序儀同質譜儀并不相同，但周曉光有多年的質譜儀研發主管經驗。“高、尖端設備的研發工作，不外乎就是電、光學、軟件、機械、化學等技術的集成，這些是儀器設備開發的基礎，從這點上來說，我認為兩者區別不大。”周曉光說，“從領域上來說，我也不陌生。1996年我加入ABI，ABI的核心技術是DNA檢測技術。但是當時因為質譜技術的飛速發展，ABI公司收購了PerSeptive Biosystems公司，獲得了MALDI-TOF技術。所以，當時的ABI公司的主要業務其實是由兩個支派組成，一個是以第一代DNA測序儀為代表基因組分析技術，另一個就是以質譜技術為代表的蛋白組分析技術。兩個陣營經常一起開會，相互碰撞，為證明各自學科的重要性而相互挖苦和打趣。尤其是在后來的‘人類基因組計劃’實施過程中，世界頂級基因組分析技術的‘大牛’們都在一起相互交流、碰撞，從而使我對基因組學技術有了比較深的了解。”

　　2011年，第二代基因測序儀通過中科院專家組評審驗收，完成了具有自主知識產權的高通量、高度長DNA測序系統原始樣機的研制，在高端生命科學儀器裝備國產化方面取得了突破性進展，填補了國內空白。

　　第二代基因測序儀樣機完成之后，2013年起由一家企業進行進一步的商品化，周曉光漸漸脫離了基因測序儀的研發，這時候，他開始思考重回質譜領域。

　　回歸質譜：從ESI及MALDI開始

　　質譜對于周曉光有特別的意義。“我母親是一位質譜方面的應用專家，她是第一個將菲尼根三重四極桿質譜引進到中國的。”周曉光說，“因為研發基因測序儀，我有幾年沒有關注質譜前沿技術，近兩年又開始參加ASMS，發現質譜技術的更新似乎變慢了，而應用層次的更新卻得到了更廣泛的關注。”

　　重回質譜圈的周曉光開始出現在ASMS上。經圈內美國好友推薦， 2014年ASMS質譜年會上他聽了一場被他稱為“報告名很普通，毫不引人關注的報告”。

　　“報告人是來自美國賽默飛的前同事Alan Schoen，所做報告是一種顛覆性的三重四極桿質譜技術。大家都知道，三重四極桿有個天然缺陷，靈敏度和分辨率是成反比的。但Alan的團隊正在研發的一項新技術卻解決了這個難題。這項技術結合了四極桿中離子超高速成像技術及大量復雜的計算，從而產生高分辨率的質譜信息。報告講完時，整個會場靜默良久，然后才爆發出掌聲。”周曉光說。在質譜儀的研發經歷中，周曉光尤其擅長儀器數據系統及軟件開發工作，雖然之后他的研發內容已經轉變為整個項目的管理工作，但提起算法、軟件，還是會激起他的興奮點。

　　除了對賽默飛正在研發的三重四極桿顛覆性技術贊不絕口，周曉光對自己在質譜研發方面的功底和國外良好的人脈資源也非常自信。“最近一年來，我在思考以什么方式去做，要做什么。現在有一些想法，在美國也有一些合作伙伴，下一步就是要怎么推的問題了。”周曉光說，“具體的大方向，還是以生物組學分析的質譜技術為主。”

　　周曉光參與質譜研發的第一個項目就是將John Fenn（諾貝爾獎獲得者，ESI發明人）團隊發明的ESI離子源引入菲尼根三重四極桿質譜上。這是周曉光接觸的第一個核心技術， 也因此而獲得了ESI質譜圖反褶積算法的美國發明ZL。在賽默飛工作期間，作為儀器控制、數據采集系統整體設計及開發的負責人，周曉光參與了首款用于高通量蛋白組分析的離子阱質譜儀LCQ的整個研發過程。之后加入ABI公司，從事以蛋白組學分析為主的ESI-TOF及MALDI-TOF產品研發及管理工作。就質譜和蛋白組分析角度看，以ESI為核心的LC/MS/MS和以MALDI-TOF為核心的蛋白組分析技術，周曉光都有過深入研發經驗。

　　“如果我要做MALDI-TOF技術，會考慮與在美國多年工作期間的同事、朋友們合作，其中包括近代MALDI-TOF技術的奠基人、美國質譜學會杰出貢獻獎獲得者。”周曉光說。

　　“近來這些前同事們發明了一種新的MALDI-TOF技術，這項技術改變了傳統MALDI-TOF長期困擾我們的一些技術問題。而所有這些改動，將使得MALDI-TOF的性能提高、成本降低。現在這個產品雖然還沒有問世，但我想很快大家就可以看到了。”周曉光說。

　　“MALDI-TOF技術最早是用在蛋白組學中，用的是肽質量指紋圖譜方法（PMF），分析蛋白質被酶切后的多肽混合物的質量，在質譜上體現出來就是一個蛋白指紋，通過Data Base中蛋白酶切后指紋去比對的話，就可以知道是什么蛋白。”周曉光說，但近年來利用MALDI-TOF蛋白質分析最成功的應用應該是臨床以及食品方面的微生物檢測，包括如布魯克、生物梅里埃（由島津OEM）、島津等企業均活躍在這個市場上。另外，前不久，業內亦傳來廈門質譜已經生產出MALDI-TOF工程樣機的消息。

　　“另外，我對小型質譜也非常感興趣，做小型質譜最合適質譜技術應該是離子阱，更具體一點就是線性離子阱技術，因為三維離子阱，就是我參與開發的LCQ的離子阱，離子儲藏的能力有限，靈敏度會相對差一些。但是線性離子阱不會有這些困擾。”周曉光說，“目前，這兩種技術在美國都已經做出來，就差找到合適的應用方向了。”

　　因為在頂級的質譜公司研發部的20多年的經驗，周曉光經歷了各種有機質譜的研發，對質譜構造、工作原理，和各種質譜技術的特點、研發難點如數家珍。“可以說，前面提到的這些MALDI-TOF、離子阱質譜，我認為我們都有能力完成。”周曉光說。

　　定位明確：技術商品化

　　二十多年的企業研發經歷，對周曉光來說，是非常珍貴的經驗。在他的生命里，做得最多的就是將自己的技術轉化成商品，真正為人們的生活帶來便利。所以他自己更希望做的事是進行企業研發，使自己的技術能真正商品化。

　　“我的定位，可以說早在20多年前就做好了。”周曉光說，20多年前，周曉光推掉了美國科研機構的聘任，選擇了加入企業研發質譜。如今，雖然身在中科院這樣的研究機構，但他仍然對技術商品化躍躍欲試，對研發和創造出更高性能的質譜儀器充滿期待。

　　周曉光強調，科學儀器的研發涉及到多個方面，所以，它是通過多學科的團隊力量完成的。“研發是一個大學科，機械、電路、光學、軟件、化學、生物等等，所有的方面都非常關鍵，缺一不可。”周曉光說。“一個大的儀器公司在剛開始的時候，一般都是先通過理論分析，進行可行性研究，起初只是幾個人的團隊。但是當可行性研究成功完成后，還要經過市場需求分析，才能確定是否要進入產品開發階段。當獲得決策層領導們的贊同后，那時真正的開發團隊才開始組建起來了，這時就會有更多不同部門的人員介入，甚至達到幾十人，各方面學科的人員共同協作，明確分工，才能真正實現商品化。”

　　在儀器研發方面，周曉光表示，現在的高端科學儀器大都是靠多個技術集成完成的，并沒有哪家公司能夠擁有全部的核心技術，不是所以核心部件都要靠自己的力量來完成。所以，最初的理論設計之后，就是找來集成部件進行搭建，以驗證技術的可行性。所以一臺儀器的好壞，往往取決于集成能力。

　　回國后，周曉光也接觸了一些國內的儀器企業，他的感受是業內常說的，“知其然，不知其所以然。”因為國內大多產品的開發都是靠模仿起步，儀器企業很多時候缺乏對核心技術原理的深入了解，大都是跟隨國外多年前已開發出的技術，少有獨特的創新。雖然這在我國當前發展階段，這是一條捷徑，但要模仿得好，也不是那么容易的，特別像質譜儀這樣復雜的系統，要想做好，還是要下功夫的。

　　“假如我們的每一技術環節的性能都只能到達人家的99%，聽起來很不錯了，但全部以99%搭建出來的儀器與人家相比總體性能差的就不是99%了，而是99%的N次方（如99%的十次方就只是90%了）。整體儀器性能比不上人家也就不足為奇。”周曉光說，特別是在軟件方面，國內企業更多地是追求逆向工程（反編譯），但因為對其核心算法不了解，并沒有塌實的技術積累及積淀，因此往往無法在軟件方面提升儀器的性能，而軟件又是儀器性能很重要的關鍵環節之一。因此，只能是“低級的模仿”。

　　“國外產業化質譜設備都是通過幾十年的扎實工作，才出現在市場上的。我在美國共事過的許多同事都已經從事質譜儀開發工作幾十年，有著豐富的質譜研發經驗，現在還活躍在研發第一線。相比之下我國這方面的人才就太少了，雖然國內有不少從事質譜工作的人，但大多是質譜應用，真正有質譜整機產品開發經驗的人很少。”周曉光說。

　　 “中國人必須做出自己的東西來，不然就是永遠被動地接受。”周曉光說。

　　編輯手記

　　2013年，出身于安捷倫的質譜研發專家李剛強突然宣布加入聚光科技，引起了中國質譜界的關注。事實上，類似這樣的華人質譜研發專家，在國外的大公司中仍然不止李剛強一個，比如現在還不為國內質譜界所熟知的周曉光博士。

　　他們有在頂級質譜企業研發的經歷，從技術創新到最終實現商品化，有著深厚的經驗。像周曉光，他的研發經歷中多項開創性的研發都被用于現在市場上的主流質譜儀器中，同時又擁有多年在頂級國外企業研發部門進行管理的經驗。在國內質譜研發持續高熱，但很多是重復性研發、低水平研發的現實中，這些質譜研發人員回國，應該給中國質譜界吹來新風。我們期待他們的突破。

　　附：周曉光簡介

　　研究員，博士。2011年國家“千人計劃” 海外高層次引進人才，長期從事生命科學分析手段及高端儀器方面的研究、開發工作。1978年至1981年間在中國科學技術大學攻讀學士學位，后前往美國，于1982至1988年間在休斯敦大學和萊斯大學研究生院學習，獲理學博士學位。

　　1988加入美國菲尼根公司（現美國賽默飛世爾科技公司），先后擔任過科學家、高級工程師、主管工程師及項目負責人等職。在早期電噴霧質譜技術的研發工作中，發明了解析此類質譜數據的新方法，并因此獲得美國ZL；成功開發了世界第一款利用低能碰撞誘導解離技術進行多肽分析的質譜數據解析軟件；參與了世界第一臺液相色譜-離子阱多級質譜聯用儀的研發工作并負責該項目數據控制分析系統的設計及開發，創建了為此類儀器提供高度靈活智能化控制手段的儀控程序編制系統、發明了獨一無二的離子阱自動增益控制方法并獲得美國ZL。

　　1995 年加入美國應用生物系統公司，先后擔任過項目研發經理、研發部門資深經理及研發主管等職，負責主持了多項蛋白組質譜分析技術研發及產品開發工作，其中包括曾在世界最大科學儀器展PITTCON榮獲Editor’s Award榮譽的世界第一臺高分辨時間飛行液質聯用儀以及一系列應用于蛋白質組、功能基因組、生物標志物等分析的飛行時間質譜儀器及應用平臺。

　　2008年起被中國科學院北京基因組研究所聘請為外國專家及客座教授，與中科院半導體研究所合作承擔了中國科學院科研裝備研制項目“模塊化DNA分析系統”的研發工作，并于2011年成功通過中科院專家組評審驗收，完成了具有自主知識產權的高通量、高度長DNA測序系統原始樣機的研制，在高端生命科學儀器裝備國產化方面取得了突破性進展，填補了國內空白。2011年通過國家“千人計劃”被中國科學院半導體研究所國家光電重點實驗室引進聘請為研究員，同時擔任中國科學院北京基因組研究所客座教授、技術研發中心顧問委員會主任、中科院基因組科學與信息重點實驗室學術委員會委員等職。現從事應用于生命科學相關領域的關鍵技術、新型技術、生物傳感器件、儀器裝備、分析軟件，及其相應的整體解決方案的研究開發工作。