哈佛大學91歲諾獎得主、Corey教授最新JACS合成手性α氨基酮

　　說起有機合成化學家E. J. Corey（Elias James Corey），你也許最先想到的是“逆合成分析”（retrosynthetic analysis）。E. J. Corey先生早在20世紀60年代提出了這一概念，并因此獲得了1990年的諾貝爾化學獎。這種逆向思維合成方法從剖析目標分子的化學結構入手，根據分子中不同原子間的連接方式，參考已知的化學反應及可能的反應機理，相繼切斷分子中關鍵的化學鍵，由繁及簡地將其分解為若干簡單結構的小分子，這些小分子通常為商品化的試劑。基于以上策略的反向過程，人們便可以設計合理的合成路線，從簡單的原料出發，逐步構建復雜結構的分子。現如今，該方法已成為指導人們合成復雜天然產物及藥物分子的黃金法則。

▲E. J. Corey教授（圖片來源：參考資料[1]）

　　E. J. Corey先生在天然產物全合成領域的研究中做出了卓越的貢獻，除此之外，他還建立了許多新穎、高效的合成方法，部分有機化學反應以Corey命名收錄在命名反應（named reaction）（又習慣叫作“人名反應”（name reaction））中。例如，可將酮類化合物不對稱催化還原為手性二級醇的Corey-Bakshi-Shibata還原（CBS還原）反應；從醛類化合物出發，最終合成末端炔烴的Corey-Fuchs炔烴合成反應等。作為美國哈佛大學的教授，已逾90歲高齡的他仍舊活躍在科研一線，對于化學研究的執著與赤誠始終未改變。

　　最近，Corey教授團隊以金雞納堿類手性季銨鹽作為有機分子催化劑，發展了一種高效實用的合成手性α-氨基酮的方法，并有望在相關結構藥物的研發及工業化生產中得到重要的應用。這一工作發表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲圖片來源：參考資料[2]

　　研究發現，以往用作手術時全身麻醉的氯胺酮在低劑量下對部分難治性抑郁癥（對主流抗抑郁藥物無反應）患者具有良好的效果。2019年3月，強生（Johnson & Johnson）集團旗下楊森公司（Janssen Pharmaceutical Companies）用于治療成年抵抗性抑郁癥的Spravato獲得FDA批準上市，其成分便是S構型的氯胺酮，以鼻噴霧劑的形式商品化。

▲S構型氯胺酮（Spravato）的分子結構

　　Spravato起效迅速，幾個小時內便可緩解抑郁癥狀，相比之下，其他主流藥物需要幾周才能見效。以往的抗抑郁藥物大多作用于血清素信號網絡，Spravato則具有截然不同的作用機制。動物模型實驗表明，其可調節谷氨酸受體功能，阻斷上丘腦外側韁核的異常活動，用藥后短時間內便可暫時恢復神經環路信號的正常傳導，長期使用有望重塑神經環路間的突觸連接，達到修復大腦損傷的目的，由此也成為30年來第一款具有創新作用機制的獲批抗抑郁療法。

　　不過，氯胺酮也是一種毒品，俗稱“K粉”，濫用氯胺酮會產生分離性幻覺，對心、肺及大腦都會造成不可逆轉的損害。S構型的氯胺酮具有手性α-氨基環己酮結構，考慮到其潛在的成癮副作用，人們認為有必要開發一種簡單高效構建以上結構的方法，為快速靈活地調整手性氯胺酮的結構，尋找抗抑郁活性更高、成癮性更低的衍生物提供有效的途徑。

　　其實早在幾年前，該課題組便發展了兩類合成手性α-氨基環己酮的方法。一類從相應的環己烯出發，不對稱環氧化后使用疊氮化親核試劑對環氧乙基親核開環形成α-疊氮基環己酮，疊氮基還原便得到目標產物。另一類則以環己酮衍生的烯醇硅醚作為原料，在手性Rh催化劑的作用下與2,4-二硝基苯基羥胺（2,4-DNPONH2）發生不對稱親電胺化來實現。從氨基來源進行分析，前者需使用Ti(OiPr)2(N3)2或iBu2AlN3作為疊氮化試劑，后者也要使用特殊的羥胺2,4-DNPONH2，并借助過渡金屬催化劑在分子中引入氨基，合成成本較高。而要想將構建手性α-氨基環己酮的方法投入大規模的工業化生產，選擇廉價易得的氨基來源實現以上過程是首先需要解決的問題。

▲從環己烯出發合成手性α-氨基環己酮（圖片來源：參考資料[3]）

▲從環己酮衍生的烯醇硅醚出發合成手性α-氨基環己酮（圖片來源：參考資料[4]）

　　近二十年來，有機分子催化劑在不對稱催化合成領域展現出巨大的優勢，其中金雞納堿類分子及其衍生物可作為理想的相轉移催化劑，在羰基化合物α位的不對稱官能化反應中發揮重要的手性誘導作用。以手性季銨鹽B為例，辛可尼丁陽離子部分與帶有陰離子的反應物或反應物過渡態之間存在緊密離子對相互作用，形成相對穩定的中間體，同時借助修飾的喹啉基團掩蔽反應物的其中一面，產生有效的手性環境。這類催化劑可用于對映選擇性合成多種環狀及非環狀結構的氨基酸，并且在α,β-烯酮的不對稱環氧化、Michael加成及硝醇縮合反應中具有廣泛的應用。

▲手性季銨鹽B及其與帶有陰離子的反應物或反應物過渡態之間的相互作用（圖片來源：參考資料[2]）

　　作者設想以環己酮作為原料，α位溴代后形成相應外消旋的α-溴代酮，設計合理的反應路線最終高對映選擇性地得到手性α-氨基酮產物。他們從2-溴-2-苯基環己酮1出發，將其轉化為肟2，2參與反應時形成α,β-不飽和亞硝基活性中間體，與手性季銨鹽催化劑B中帶正電的N原子產生靜電相互作用，同時B中的喹啉基團與底物中的苯基之間也存在穩定的范德華吸引作用。亞硝基活性中間體的re面被掩蔽，親核試劑只能從si面（下圖中為紙面前端）接近底物。作者進而以NaN3作為親核試劑對2的α位不對稱親核取代，形成手性的α-疊氮基肟，經后續肟水解、疊氮基還原便以優異的對映選擇性得到手性2-氨基-2-苯基環己酮4。每一步反應均具有良好至優秀的產率，疊氮基還原為氨基時對映選擇性不會受到明顯的影響。

▲從外消旋的α-溴代酮出發合成手性α-氨基環己酮（圖片來源：參考資料[2]）

▲α,β-不飽和亞硝基活性中間體與手性季銨鹽催化劑B的相互作用理論模型（圖片來源：參考資料[2]）

　　他們還對一系列手性α-疊氮基環狀酮還原為相應α-氨基酮的底物適用性進行考察，不同五至七元環狀酮均可在以上優化反應條件下以良好的產率及對映選擇性發生疊氮基還原。非環狀的α-疊氮基酮同樣可順利參與該反應，反應后的手性季銨鹽催化劑還可簡單地回收用于下一次反應。

▲手性α-疊氮基環狀酮發生疊氮基還原（圖片來源：參考資料[2]）

▲手性α-疊氮基非環狀酮發生疊氮基還原（圖片來源：參考資料[2]）

　　除此之外，其他C、O、N、S親核試劑也適用于這種α位不對稱親核取代反應。作者還利用該方法高效合成了手性的安非他酮19，此前這種藥物僅能以外消旋體的形式用作處方藥治療抑郁癥，如今人們可借助這種合成手段研究每種對映異構體的生物活性，有望進一步改進其治療效果。

▲外消旋的α-溴代酮與不同親核試劑的不對稱親核取代反應（圖片來源：參考資料[2]）

▲手性安非他酮19的合成（圖片來源：參考資料[2]）

　　Corey教授在六十多年的學術生涯中培養了數百名學生，在哈佛大學任職期間，除了一次重病缺席，他從未錯過任何一堂課。授業解惑的同時，他也將對化學的熱情薪火相傳，鼓舞后人在化學研究的道路上砥礪前行。

　　題圖來源：Pixabay

　　參考資料

　　[1]向傳奇致敬！寫在諾貝爾獎得主E. J. Corey教授九十歲慶典，Retrieved Dec. 17, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/eN3tTsmQJSjhNrtalNJEvQ

　　[2] Roberto da Silva Gomes et al., (2019). A Method for the Catalytic Enantioselective Synthesis of Chiral α?Azido and α?Amino Ketones from Racemic α?Bromo Ketones, and Its Generalization to the Formation of Bonds to C, O, and S. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b12315

　　[3] Roberto da Silva Gomes et al., (2018). Synthesis of Chiral Cyclic Alcohols from Chiral Epoxides by H or N Substitution with Frontside Displacement. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02822

　　[4] Yixin Han et al., (2019). Method for the Direct Enantioselective Synthesis of Chiral Primary α?Amino Ketones by Catalytic α?Amination. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03733