哈佛學者發現瘦素增敏劑，分子靶標未知是多大風險？

　　這一期的《自然醫藥》雜志發表了哈佛大學Umut Ozcan 小組的一篇文章，報道他們新發現的一個小鼠減肥藥物，天然產物Withaferin。他們通過一個新穎的篩選方法找到這個化合物，然后進行了系統的鑒定。

　　Withaferin似乎通過調控下丘腦功能而降低內質網應激，從而增加瘦素（leptin）敏感度。這個化合物三周降低瘦素水平較高的DIO小鼠20-25%體重，而對瘦素水平較低的正常小鼠和其它肥胖模型如Ob/Ob、db/db小鼠體重無顯著影響。不僅降低DIO小鼠食物攝入和體重，這個化合物還改善血糖代謝、增加能量支出。似乎是個非常理想的減肥藥，而瘦素增敏也是一個非常合理的調控機制。但有一個重要問題，這個化合物的分子靶點未知。這是否是個值得繼續投入的減肥項目呢？

　　瘦素是和胰島素同樣重要的能量代謝激素，瘦素水平低時脂肪合成增加。所以發現瘦素時以為注射這個激素可以減肥（因此得名），但后來發現除了獲得性一般化脂肪萎縮癥等極端情況（現在有一批準藥物Metreleptin，Myalept）注射瘦素并無減肥功能。因為多數肥胖人群不是瘦素分泌不夠，而是已經很多，但肌體耐受嚴重。多數糖尿病病人對注射胰島素有應答，但顯然瘦素耐受比胰島素耐受更難以克服。

　　分子機理在新藥開發中是非常重要的，尤其是對減肥這種對安全性要求極高的藥物。首先這個未知靶標可能在小鼠和在人體的功能不同。雖然Withaferin對小鼠療效很好，但如果其分子靶標在人體不存在、或功能不同，那么進入臨床后或者Withaferin不能顯示活性、或者顯示小鼠中沒有的毒性。這是一個不到上市就一直存在的風險，可以算是高度后置風險。最近另一個減肥效果很好的藥物beloranib因為在三期臨床造成兩例患者死亡已經令其廠家Zafgen幾乎破產，而Beloranib還有一個勉強的靶點（metAP2）。

　　不同動物同一蛋白的結構可能有區別，所以在小鼠很有效的藥物到人可能效果差很多。如果不知分子靶點則無法用現在常用的基因敲出技術研究徹底抑制這個靶點的危害與收益，也無法比較人體基因學的結果考察在人體抑制這個靶點是否有可能減肥。靶點未知對臨床試驗的有目標招募病人、選擇準確劑量也不利。減肥藥的開發失敗率已經很高，靶點未知只會繼續降低成功率。

　　機理不清的減肥藥時不常能碰到，事實上實驗動物體重下降是一個常見的毒性信號，所以有經驗的人會說如果靶點未知你必須假設這是個不能成藥靶點。當然并不是說靶點未知都不能成藥，只是風險太大。有人說富馬酸二甲酯也機理未知，不一樣一年賣幾十億？非零幾率不等于可接受幾率，結果也不一定說明過程的合理性。一個極端的例子是買彩券，少數幸運中獎不能證明買彩券是個有效的投資方式。

　　所以Withaferin是個有趣的先導物，他們的篩選平臺也很有價值（尋找和另一個瘦素增敏劑Celastrol對基因組表達影響相似的化合物），但任何企業如果想繼續優化這個先導物必須首先找到其分子靶點。如果這個靶點沒有過分已知風險，則可能成為一個新藥項目。幸運的是現在這種技術很多，只是還在做減肥藥的企業已經不多了。