哈爾濱醫科大學最新文章：細菌基因組的奧秘

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　　生物通報道：細菌在進化的過程中要保持高度的遺傳穩定性來實現種系的繁衍, 但同時也需要一定的變異性來適應環境的變化。這一對看似尖銳的矛盾在細菌基因組內卻實現了完美的調和。已有大量研究確證, 細菌的遺傳穩定性主要是由 DNA 錯配修復系統維持的。那么, 遺傳變異性又是怎么實現的?

　　這個問題長期沒有明確的答案。最近的細菌比較基因組學研究結果表明, 錯配修復系統中的mutL基因可由一個6堿基重復序列拷貝數的自發變換來調控細菌的遺傳穩定性和變異性之間的動態平衡, 起到遺傳開關的作用。來自哈爾濱醫科大學基因組中心等處的研究人員近期發表綜述，對遺傳開關的發現和理論提出過程進行了詳述, 并對其在細菌進化中的作用進行了展望。

　　細菌在億萬年的進化過程中, 基因組通常是保持相對穩定的。例如, 大腸埃希菌(Escherichia coli)和沙門菌(Salmonella)在一億六千多萬年前就從其共同祖先分離開來, 但這些細菌的基因組結構仍然非常相似。在保持穩定性的同時, 細菌也需要一定的變異性來積累基因組變化以適應環境。

　　一個典型的例子是傷寒沙門菌(Salmonella typhi), 這是引起人類傷寒病的病原菌，這種細菌在幾萬年前獲得了深入侵襲人體的能力并以人類為唯一宿主定居下來。在此過程中, S. typhi從外界獲取了數百個基因, 同時從祖先遺傳下來的基因也累積了大量改變, 包括同義、非同義、無義堿基突變、單堿基或短串堿基的插入或缺失等, 導致 200 多個基因由于失去選擇壓力而退化。這些基因組變化共同造就了 S. typhi 這一獨特的重要致病菌。沙門菌有 2500 多個血清型, 每型都是獨特的, 都經過了大致類似的基因組進化過程, 只是進化的具體步驟及獲得或退化的基因各不相同。

　　細菌的這種進化過程涉及一個長期懸而未決的問題: 基因組的穩定性是由強有力的錯配修復(mismatch repair, MMR)系統等分子機制維護的, MMR 嚴格抑制 DNA 重組(外來基因的整合等)及點突變(同義、非同義、無義堿基突變、單堿基或短串堿基的插入或缺失等), 那么在 MMR 存在的情況下, 這些能造成基因組改變的重組或堿基突變事件又怎么能發生呢? 對這個問題的探討, 起因于幾年前的一個意外發現, 即細菌基因組物理結構在實驗室內發生的歧化現象(genomic diversification)。

　　圍繞著這種歧化現象，研究人員展開了論述，并指出細菌在進化過程中經常通過水平基因轉移(lateral gene transfer, LGT)獲取外源性DNA和積累堿基突變。理論上講, 外源基因的獲取和堿基突變的積累都將需要細菌MMR的“容忍”。以往, 細菌MMR的“容忍”機制不明, 但現在遺傳開關假說可以很好地對此加以解釋。今后的一個研究焦點是遺傳開關是否或在多大程度上能為細菌的適應性帶來利益?

　　哈爾濱醫科大學這一研究組正在開展天然細菌與人工除掉遺傳開關(通過堿基置換把mutL鎖定于有 MMR 功能的狀態, 使其無法轉換成 6bp?mutL)的細菌之間對動物感染的競爭實驗, 以探討何者能夠勝出. 遺傳開關假說預測, 病原性細菌在入侵動物宿主時, 要適應宿主并沖破宿主免疫系統的重重障礙以建立感染, 這個過程往往需要細菌在遺傳上發生改變, 而除掉遺傳開關的相同遺傳背景細菌將難以發生mutL 和 6bp?mutL 之間的自發轉換, 因而將會較早被動物清除。