哮喘重磅新藥！阿斯利康／安進首創TSLP靶向單抗申請上市

　　安進（Amgen）近日宣布，其合作伙伴阿斯利康（AstraZeneca）已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了抗體藥物tezepelumab治療嚴重哮喘的生物制品許可申請（BLA）。tezepelumab是第一個在廣泛嚴重哮喘患者群體中能夠持續顯著減少病情加重的生物制劑。在2018年，美國FDA授予了tezepelumab突破性藥物資格（BTD）。

　　tezepelumab是一種潛在的首創（first-in-class）藥物，可阻斷胸腺間質淋巴細胞生成素（TSLP）的作用，TSLP是一種上皮細胞因子，在哮喘炎癥中起關鍵作用。

　　該藥BLA基于PATHFINDER臨床項目的陽性數據，包括關鍵性3期NAVIGATOR試驗的陽性結果。該試驗表明：在廣泛的嚴重不受控哮喘患者中，與安慰劑相比，tezepelumab使哮喘年加重率（AAER）顯示出統計學上顯著和臨床意義的降低。值得一提的是，tezepelumab是唯一能持續顯著降低廣泛嚴重哮喘患者AAER的生物制劑，無論2期和3期臨床試驗中患者的基線嗜酸性粒細胞計數如何。

　　安進研發執行副總裁David M. Reese醫學博士表示：“盡管目前對這種復雜且常常使人衰弱的疾病有可用的療法，但對許多患者來說，嚴重哮喘仍然是無法控制的。這份申請使我們更接近于為廣泛的嚴重哮喘患者群體提供一種潛在變革性的治療選擇，包括具有不同表型和不同生物標志物的患者群體。”

　　NAVIGATOR試驗是第一個III期試驗，顯示通過靶向TSLP對嚴重哮喘有治療益處。該試驗結果于2020年11月公布，數據顯示，試驗達到了主要終點：在整個患者群體中，與安慰劑+標準護理（SoC）相比，tezepelumab+SoC治療使52周哮喘年加重率（AAER）在統計學上顯著和臨床意義的降低。該試驗中，SoC是中劑量或高劑量吸入性皮質類固醇（ICS）加上一種額外的控制藥物，有或沒有口服皮質類固醇（OCS）。

　　此外，在基線嗜酸性粒細胞計數＜300個細胞/微升的亞組患者中，該試驗也達到了主要終點：與安慰劑+SoC相比，tezepelumab+SoC治療使AAER在統計學上顯著和臨床意義的降低。在基線嗜酸性粒細胞計數＜150個細胞/微升的亞組患者中，觀察到相似的AAER降低。

　　安全性方面，tezepelumab在嚴重哮喘患者表現出良好的耐受性。初步分析顯示，tezepelumab治療組和安慰劑組的安全性結果沒有臨床意義的差異。

　　該試驗的詳細數據將在2021年5月晚些時候召開的美國胸科學會（ATS）2021年國際會議上公布。

tezepelumab作用機制（圖片來源于文獻PMID:33050900）

　　tezepelumab：適用于廣泛重度哮喘群體，將在哮喘領域掀起一場腥風血雨

　　TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內過敏原、病毒及其他病原體）產生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發生和持續中起著關鍵作用。TSLP驅動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導致炎癥和哮喘癥狀。TSLP也能激活參與非T2驅動炎癥的多種類型細胞。因此，TSLP在炎癥級聯反應的早期上游活動已被確定為在廣泛哮喘患者群體中的一個潛在靶點。阻斷TSLP可阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化、改善哮喘控制。

　　tezepelumab是一種首創的（first-in-class）抗TSLP單克隆抗體藥物，能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由此阻止由TSLP靶向的免疫細胞釋放促炎性細胞因子，從而防止哮喘發作并改善哮喘控制。由于作用于炎癥級聯反應的早期上游，tezepelumab可能適用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀態。

　　嚴重哮喘是一種使人衰弱的疾病，全世界約有3400萬人受到影響。由于嚴重哮喘的復雜性，盡管接受了標準護理吸入藥物、目前可用的生物療法以及口服皮質類固醇（OCS），許多嚴重哮喘患者仍會繼續經歷癥狀和頻繁的惡化。

　　tezepelumab的作用與其他任何哮喘生物藥物不同，它的作用靶點是多種炎癥途徑，這些炎癥途徑會導致哮喘癥狀和病情加重。tezepelumab有潛力改變目前服務不足的廣大嚴重哮喘患者群體的護理，包括那些沒有嗜酸性粒細胞表型的患者。

　　目前，tezepelumab正由阿斯利康與安進聯合開發。業界認為，如果tezepelumab成功上市，將在哮喘治療領域掀起一場腥風血雨，其治療人群將遠大于目前已上市的生物療法，包括葛蘭素史克（GSK）的Nucala（mepolizumab，靶向IL-5），梯瓦的Cinqair（reslizumab，靶向IL-5），以及目前正在開發治療哮喘的生物療法，例如阿斯利康自己的benralizumab（靶向IL-5受體α亞基[IL-5Rα]）以及賽諾菲的Dupixent（靶向IL-4/IL-13），所有這4種療法僅靶向于驅動哮喘炎癥的特定炎性分子，只適合某些類型的重癥哮喘患者，即亞組患者，如嗜酸性粒細胞性哮喘。