廣泛分布的電壓門控Ca2+（Cav）通道參與廣泛的生理過程，例如收縮，分泌和細胞死亡。在哺乳動物中，10個Cav通道亞型被分為三個亞家族：Cav1（Cav1.1-Cav1.4），Cav2（Cav2.1-Cav2.3）和Cav3（Cav3.1-Cav3.3）。 Cav1通道，也稱為L-型Cav或二氫吡啶受體的DHPRs，以包含成孔α1核心亞基和輔助亞基α2δ，β和γ的雜多聚體復合物存在。 Cav通道的α1亞基由約2,000個殘基組成，其折疊成四個同源重復序列I-IV。符合規范電壓門控離子通道（VGIC）折疊的每個重復包含六個跨膜區段S1-S6，其構成兩個功能實體。每次重復的S1-S4段形成外圍電壓感應域（VSD）;
S5和S6與包括來自四個重復的選擇性過濾器（SF）和支持螺旋P1和P2的中間片段一起包圍中心離子傳導孔結構域。Cav1.1復合物的Cryo-EM結構與四種不同的小分子調節劑結合
與其生理重要性相一致，Cav通道的異常調節或功能障礙與多種神經，心血管，肌肉和精神疾病相關，如心律失常，偏頭痛，癲癇發作，低鉀性周期性麻痹，自閉癥譜系障礙和帕金森病。因此，Cav通道代表重要的藥物靶標。rCav1.1和硝苯地平之間的特異性相互作用
三種主要類型的L型Ca2 +通道拮抗劑，二氫吡啶（DHP），苯并硫氮雜卓（BTZ）和苯基烷基胺（PAA）已經臨床使用數十年 。其中，DHP化合物在過去的半個世紀中被廣泛用于治療高血壓，心絞痛，和早產。作為BTZ和PAA藥物的原型，地爾硫卓和維拉帕米均顯示血管舒張作用，并已用于治療心絞痛，高血壓，某些心律失常和室上性心動過速。Bay K 8644和Nifedipine由rCav1.1類似地協調
雖然地爾硫卓和維拉帕米是孔隙阻滯劑，但DHP拮抗劑通過變構作用起作用。更令人感興趣的是，一些結構與DHP拮抗劑相似的化合物對L型Cav通道表現出激動作用。光標記，嵌合篩選和誘變分析為DHP配體的結合和作用模式提供了重要線索。 DHP拮抗劑和激動劑被認為與重復III中由S6III，S6IV和S5和S6之間的接頭結合的重疊位點結合。拮抗劑有利于失活狀態，而激動劑導致L型Cav通道的延長開放。盡管如此，精確識別這些化合物的結構基礎仍有待闡明。Cav1.1和Diltiazem之間的相互作用
已經獲得了幾種DHP拮抗劑和維拉帕米復合的工程細菌同源物CavAb的晶體結構。然而，CavAb上的DHP結合位點幾乎不與源自功能表征的DHP結合位點重疊。考慮到同源四聚體CavAb與單鏈真核Cav通道之間的遠距離，與代表性配體結合的L型Cav通道的結構，對于揭示DHP拮抗劑和激動劑的不同作用模式的分子基礎是必需的。Cav1.1與維拉帕米之間的相互作用
該研究報告了Cav1.1與拮抗藥物硝苯地平，地爾硫卓和維拉帕米的復合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，分辨率分別為2.9?，3.0?和2.7?；Cav1.1與DHP激動劑Bay K 8644復合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，分辨率為2.8?。
研究總結
地爾硫卓和維拉帕米穿過孔域的中心腔，直接阻斷離子滲透。盡管硝苯地平和Bay K 8644在重復III和IV的界面處占據相同的位點，但協調細節支持以前的功能觀察。這些結構闡明了不同Cav配體的作用模式，并為結構引導的藥物發現建立了框架。總之，結構研究闡明了三種臨床應用的拮抗劑和原型激動劑在原子水平上識別和調節L型Cav通道的分子基礎，并為大量實驗和臨床數據提供結構解釋。這些結構為未來的藥物發現奠定了基礎，針對Cav通道病。