病歷摘要
患者女性，18歲，上海人。因“頭痛1月余，間歇性低熱、嘔吐3周余”入院。
現病史
患者于2011年9月19日勞累后突發頭部持續性脹痛，晨起時較重，嚴重時伴有畏光、視物模糊。
9月24日，患者在上述癥狀基礎上出現低熱，溫度在37.5~37.8℃之間波動，伴有惡心、反復非噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內容物，在某三級醫院就診，查血白細胞正常范圍，嗜酸性粒細胞15.7%，中性粒細胞百分比38.2%;先后行3次腰椎穿刺顱內壓升高，最高達400mmH2O，腦脊液常規：細胞數升高波動于300~800×106/L，多核細胞37%～59%;腦脊液生化：蛋白700～900mg/L，葡萄糖1.30～1.80mmol/L，氯化物118～121mmol/L;病原學檢查(細菌、真菌、分枝桿菌)未見異常;頭顱磁共振成像(MRI)、肺部CT、腹部B超、腦電圖均未見異常，考慮“中樞神經系統感染：細菌性腦膜炎可能性大”，曾予以“頭孢西丁、左氧氟沙星、頭孢曲松鈉”等抗感染治療10天，頭痛、嘔吐無緩解，仍有間歇性低熱，為進一步診治于2011年10月21日轉入我科。
既往史、個人史及家族史
入院后補充病史，患者有過敏性鼻炎病史多年，起病前有因“過敏性鼻炎”鼻腔吸入“藏藥”史。患者8月份有至云南旅游史。
入院體格檢查
神清，精神可，雙側瞳孔等大等圓，對光反應(+)，眼底檢查視乳頭水腫，頸抵抗明顯，心率76次/分，律齊，各瓣膜區未聞及明顯病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕??音，全腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。克氏癥(-)，巴氏征(-)。
入院輔助檢查
患者入院后查血常規：白細胞6.30×109/L，中性粒細胞56.2%，嗜酸性粒細胞13.3%;血IgE>2904IU/ml，肝腎功能均正常;自身抗體[抗核抗體(ANA)、抗可溶性抗原抗體(ENA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)]均為陰性;全身淺表淋巴結B超未見腫大淋巴結。腦脊液病原學檢測(細菌、真菌、抗酸桿菌涂片及培養)均為陰性;血、腦脊液隱球菌乳膠凝集試驗陰性;結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陰性;血多種寄生蟲循環抗體均為陰性;頭顱磁共振血管成像(MRV)未見明顯異常;頭顱MRI(增強)無明顯異常;肺CT平掃無異常發現。腦脊液脫落細胞檢查未發現異型細胞。
診治經過
本例患者在臨床上符合中樞神經系統感染的常見表現，似無特殊性，但仔細分析，在1個月左右的病程中有其特殊性。
患者頭痛與顱內壓增高表現較為突出，眼底檢查已見視乳頭水腫，但發熱卻不突出，僅呈低熱;血象示白細胞總數不高，但嗜酸性粒細胞比例增高。
對于患者的診斷與鑒別診斷，應進行系統性的分析，但其診斷必定為與中樞神經系統感染表現貼近的診斷。
問題1 本患者應為何種性質的中樞神經系統感染?
化膿性腦膜炎 患者雖呈亞急性起病，但腦脊液中細胞數異常增多，腦脊液生化異常特別是糖降低，且發病前有反復發作的過敏性鼻炎史，化膿性腦膜炎可能性較大。有文獻報告，引起成人社區獲得性化膿性腦膜炎的常見誘因是中耳炎、副鼻竇炎、肺炎、血流感染等，常見病原體是肺炎鏈球菌(51%)和腦膜炎奈瑟菌(37%)。但患者腦脊液細胞分類中中性粒細胞數不高，且外周血象白細胞計數亦無顯著升高，以低熱起病，與典型化膿性腦膜炎的臨床特征不符。
隱球菌腦膜炎(以下簡稱隱腦) 患者亞急性起病，頭痛突出，顱內壓增高表現顯著，難以除外隱腦，但腦脊液及血隱球菌乳膠凝集試驗陰性，特別是腦脊液隱球菌涂片在有經驗的實驗室數次檢測均為陰性，可以除外隱球菌腦膜炎。
結核性腦膜炎 亞急性起病的腦膜炎患者必須慎重除外此病。本患者腦脊液抗酸桿菌涂片陰性，T-SPOT.TB陰性，故結核性腦膜炎可能性小。
病毒性腦膜炎與顱靜脈竇血栓形成 均可作為鑒別診斷的內容，但患者腦脊液糖降低明顯，病程已達1個月，病毒性腦膜炎可能性也不大。至于顱靜脈竇血栓形成，患者可見顱內壓異常升高表現，但腦脊液糖通常不低。本例患者頭顱MRV無異常發現，當然亦可除外。
腦膜癌 屬少見，多呈亞急性起病，50%患者的首發癥狀為腦部癥狀，例如頭痛、嘔吐、眼底水腫、腦膜刺激征、精神癥狀、癲癇發作等;可伴腦神經、脊神經根受損;腦脊液壓力升高，程度不等;腦脊液常規生化少數正常，多數異常，細胞數多在100×106/L以內，蛋白含量輕、中度升高，氯化物及葡萄糖多有降低;腦脊液細胞學檢查單核細胞比例增高占60%;腦脊液可查見惡性腫瘤細胞。本患者腦脊液脫落細胞檢查未發現異型細胞，頭顱MRI(增強)無明顯異常，且該病好發于中老年患者，故腦膜癌診斷目前無充分依據。
寄生蟲腦膜炎 患者呈間歇性低熱伴頭痛，血嗜酸性粒細胞高，需要考慮寄生蟲腦膜炎可能。但患者血多種寄生蟲循環抗體均為陰性，且無明確的流行病學史，寄生蟲腦膜炎診斷依據暫時不充分。
由于患者考慮為“化膿性腦膜炎”可能性大，逐予頭孢曲松鈉2.0g，2次/日，青霉素960萬單位，2次/日靜脈滴注，并予甘露醇降顱內壓對癥治療。但患者仍頭痛，視物模糊較前加重，低熱不退。
問題2 下一步應該怎么辦?
近年來，肺炎鏈球菌是引起社區獲得性腦膜炎的常見病原體，肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率在逐年上升中。日本一項研究顯示，2010年日本全國所分離的肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率高達27%。
此外，該患者有曾鼻吸入“藏藥”史，導致感染的病原菌可能更廣泛，遂改用美羅培南1.0gq8h靜脈滴注，萬古霉素1.0gq12h，加強抗細菌感染治療，但患者病情仍無緩解。
患者積極抗細菌治療無效，故化膿性腦膜炎可能性小，目前結核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎依據不足，需要再次行腦脊液檢查，以除外寄生蟲感染。
患者再次接受腦脊液檢查，并送細胞學涂片檢測及腦脊液多種寄生蟲循環抗體檢測，結果提示腦脊液內嗜酸粒細胞升高達40%，腦脊液廣州管圓線蟲抗體：弱陽性。再次追問病史，患者在云南旅游期間有進食涼拌淡水螺肉史。
根據患者的流行病學史、臨床特征、血常規及腦脊液檢查結果，臨床診斷為“嗜酸細胞性腦膜炎：廣州管圓線蟲病”。予阿苯達唑(10mg/kg，10天療程)口服驅蟲及地塞米松2.5mgq12h、20%甘露醇250ml q6h降顱壓等對癥治療。
治療5天后，患者頭痛及視物模糊癥狀好轉，7天后復查腰穿顯示，腦脊液壓力、生化等指標均明顯好轉。考慮患者病情好轉明顯，11月7日起地塞米松逐漸減量，至11月9日停用，患者病情繼續好轉。
11月16日，患者再次出現頭痛，11月18日再次行腰穿，示腦脊液糖含量再次降低，遂于11月19日起再次使用地塞米松2.5mgqd抗炎治療。
患者頭痛癥狀逐漸緩解，11月28日復查腰穿，腦脊液壓力及常規、生化明顯好轉，遂停用甘露醇靜脈滴注，激素改為口服并逐漸減量，患者無不適主訴(我院各次腦脊液檢查結果見表)。
小貼士1
廣州管圓線蟲病的臨床流行病學
嗜酸細胞性腦膜炎的重要病原體是廣州管圓線蟲。
廣州管圓線蟲由我國學者陳心陶教授在1935年發現并命名，我國大陸在1984年才發現首例廣州管圓線蟲病患者，1996年以前，國內(除臺灣)僅報告3例廣州管圓線蟲病。
人類多因進食未熟或半熟的含有廣州管圓線蟲第3期幼蟲的褐云瑪瑙螺、福壽螺等軟體動物而致病。廣州管圓線蟲病主要分布于太平洋地區和東南亞地區，近年來，隨著人們膳食結構的改變，廣州管圓線蟲病的發病率較前明顯升高，國內外的文獻報告亦較前增多。國內本病例報告多見于廣東、廣西、云南、福建、浙江、臺灣、香港等地。
2004年，廣州管圓線蟲病被原衛生部列為我國新發傳染病，表明該病對我國人民健康已經造成了一定的威脅。上海地區由于無廣州管圓線蟲疫源地存在，多以輸入性病例為主，未見相關報告。
小貼士2
廣州管圓線蟲病臨床表現
廣州管圓線蟲病臨床表現主要為發熱，熱度不等，體溫在37.2℃~39℃，發熱呈持續性或間歇性，多于數日后降至正常，少數患者可持續數周。
患者多有神經系統表現。
①頭痛，為最常見和最主要的癥狀，多為脹痛、刺痛、搏動樣痛等，活動時加劇;疼痛部位多在額部，其次為顳部和枕部，亦可同時出現在多個部位。多屬間歇性痛，可持續半小時至數小時，甚至延續數周;可伴惡心、嘔吐。
②頸項強直感：為最常見和最主要的癥狀之一，查體可有頸部輕度抵抗，但病理反射多為陰性。
③感覺軀體異常，多數患者可有不同部位(軀干或四肢)的感覺異常，例如麻木、疼痛、燒灼感、針刺感等，可伴痛覺過敏、溫度覺異常等;或有不同程度的面部或肢體麻痹。
④部分患者可有抽搐、癲癇、精神失常、嗜睡等癥狀;少數患者可昏迷，為病情兇險征兆。
其他部位的表現包括：
①眼部，患者可表現畏光、復視、視力障礙，甚至視野缺損、失明，少數患者可有眼肌麻痹;②肺部，有咳嗽等癥狀，肺內可出現陰影。
實驗室檢查表現包括：
①血常規嗜酸粒細胞比例或絕對值輕至中度升高;
②腦脊液壓力升高，嗜酸粒細胞升高，蛋白升高，氯化物輕度降低或升高，極少數患者可找到蟲體;
③免疫學檢測，腦脊液及血清循環抗體或抗原陽性;
④病原學檢查，從腦脊液、眼或其他寄生部位查見幼蟲或成蟲，但陽性幾率很低;
⑤胸部X線及CT示肺部有小結節影;
⑥頭顱磁共振成像(MRI)表現多種多樣，腦脊髓膜內多發長條形影或結節狀強化病灶和軟腦膜強化是主要的表現。
小貼士3
廣州管圓線蟲病臨床分期
廣州管圓線蟲病臨床分期分為4期。
⑴潛伏期：3～36天，平均半個月左右。
⑵前驅期：癥狀不明顯，患者可有發熱、頭痛、頭暈、乏力、腹痛、腹瀉，但癥狀不重。少數輕癥患者在本期可自愈。
⑶急性期：發熱、頭痛加重，出現頸項強直感，可伴有惡心、嘔吐，皮膚感覺異常(例如麻木、疼痛、針刺感、燒灼感等)為本病特征性表現;或有面部或肢體麻痹、畏光、復視等表現。此期因病情而異，輕型病程在1周左右，中型、重型可持續1周至2個月，甚至更長時間。
⑷恢復期：患者臨床癥狀緩解，逐漸康復。本期可持續數周。一些客觀指標(例如嗜酸粒細胞計數、腦脊液壓力、頭顱MRI陽性表現、肺部陰影等)，以及輕度感覺異常等可能持續更長時間。
小貼士4
廣州管圓線蟲病的診斷
2006年，廣州管圓線蟲病的診斷標準如下。
⑴流行病學史：近期進食了生或不熟的螺肉;進食生的或不熟的轉續宿主(魚、蝦、蟹、蛙、蛇等)的肉;食用未清洗干凈的蔬菜。
⑵臨床表現：起病較急，有(或無)發熱、頭痛(程度較重)、頸項強直感等癥狀，可伴有惡心、嘔吐及不同部位的皮膚感覺異常(如麻木、疼痛、針刺感、燒灼感等);或有面部或肢體麻痹、畏光、復視等表現。
⑶血常規檢查：嗜酸性粒細胞的百分比和絕對值增高。
⑷腦脊液：壓力多增高，腦脊液內嗜酸粒細胞增多。
⑸免疫學檢查：廣州管圓線蟲抗體或循環抗原(CAg)陽性可輔助診斷。
⑹影像學檢查：肺部X線、CT或頭顱MRI如有前述陽性表現可支持診斷。
⑺病原學檢查：若在腦脊液或眼等部位查見本蟲幼蟲或成蟲，可作出病原學診斷。
本診斷標準中，具備第1~4項可作出臨床診斷。第7項為病原學確診。第5~6項為輔助診斷項目。
小貼士5
廣州管圓線蟲病治療及預后
目前，對于廣州管圓線蟲病的治療，國內外學者觀點有所不同。
國外學者多認為，本病為自限性疾病，驅蟲治療效果不明顯。喬蒙克(Chotmongkol)等2000年報告，激素治療可改善患者癥狀。2009年一項研究將患者分為兩組，一組僅予激素治療，另一組予激素聯合阿苯達唑治療，結果兩組間治療效果無明顯差異。
但國內大多數臨床實踐證實，驅蟲聯合激素治療可明顯改善患者的臨床癥狀。因此，2006年廣州管圓線蟲病診療方案推薦：
①病原學治療，阿苯達唑(丙硫咪唑)20mg/(kg?d)，體重超過60kg者按60kg計算，分3次服用，連服7~10天;
②對癥、支持治療，顱內壓高者靜點甘露醇;可應用腎上腺皮質激素，病情較輕者亦可口服，劑量根據病情而定;
③對于治療中的具體問題，凡眼部有蟲者，應先經眼科醫師治療后，再行殺蟲治療;顱壓過高者(>300mmH20)須先行降顱壓治療，待顱壓下降至一定水平后再行殺蟲治療;殺蟲治療后如顱壓仍高，繼續降顱壓治療，酌情應用腎上腺皮質激素。
絕大多數患者預后良好，極個別感染蟲體數量較多者病情嚴重，可致死或留有后遺癥(例如失明、智能障礙、神經根性感覺異常或減退等)。
本例小結
本例患者有明確的流行病學史，起病前在云南曾進食涼拌螺肉，后出現發熱，以低熱為主，伴頭痛及視物模糊，血常規顯示嗜酸粒細胞升高，腰穿示腦脊液壓力升高，嗜酸粒細胞高達40%，符合廣州管圓線蟲病臨床診斷標準。
由于本病在上海地區發病率較低，尤其腦脊液常規檢查中嗜酸細胞不作為常規計數，且寄生蟲抗體的檢測有時可呈假陰性，故臨床醫師對此病的認識有一定局限性，容易誤診和漏診。在臨床上，仔細詢問病史及反復取不同部位標本進行寄生蟲抗體檢測，有助于疾病診斷。
翁心華教授點評
嗜酸細胞性腦膜炎重要的病原體是廣州管圓線蟲，人因進食未熟或半熟的含有廣州管圓線蟲第3期幼蟲的的褐云瑪瑙螺、福壽螺等軟體動物而致病。廣州管圓線蟲病主要分布于太平洋地區和東南亞地區，國內本病例報道多見于廣東、廣西、云南、福建、浙江、臺灣、香港等地。
本例患者以頭痛、間歇性低熱伴嘔吐為主要臨床表現，多次腦脊液檢查均異常，在臨床上符合中樞神經系統感染的常見表現，似無特殊性，但仔細分析，在一個月左右的病程中有其特殊性。首先是頭痛與顱壓增高表現較為突出，眼底檢查已見視乳頭水腫，但發熱卻不突出，僅呈低熱，血象示白細胞總數不高，但嗜酸性粒細胞比例增高，進一步檢查腦脊液細胞涂片發現嗜酸性粒細胞比例達40%，反復詢問病史發現起病前有云南旅游并食用涼拌螺肉史，最終臨床診斷為“嗜酸細胞性腦膜炎：廣州管圓線蟲病”，經治療后好轉出院。在上海地區由于無廣州管圓線蟲疫源地存在，多以輸入性為主，臨床醫師對相關疾病的認識相對薄弱，易導致誤診。