1915年，弗德里克· 特沃特（Frederick W.Twort）擔任倫敦布朗研究所所長。特沃特在研究中力圖尋找用于天花疫苗的痘苗病毒（vaccina virus）的變異株（variant ) ，這種變異株可能在活細胞外介質中復制。他在一項試驗中將一部分天花疫苗接種給一個含營養瓊脂的培養盤。雖然這種病毒未能復制，但是細菌污染物在瓊脂盤中生長很快。特沃特繼續進行他的培養并注意到，一些細菌菌落顯示出“帶水的樣子”（即變得比較透明）。這樣的菌落做進一步培養時也不再能復制（即細菌被殺死）。特沃特把這種現象稱為透明轉化（glassy transformation）。他接著證明用透明轉化原理感染一個正常的細菌菌落會把這種細菌殺死。這種透明實體很容易通過一個陶瓷過濾器，可被稀釋一百萬倍，當放在新鮮細菌上的時候就會恢復它的實力，或者說滴度。
特沃特發表了一篇描述這種現象的短文，認為對他所觀察的結果的解釋是存在一種細菌病毒。由于服役于第一次世界大戰，特沃特的研究中斷了。返回倫敦后，他沒有繼續進行這項研究因此在這個領域沒有作出進一步的貢獻。
與此同時，加拿大醫學細菌學家費利克斯· 德赫雷爾（Felix d’Herelle）當時正在巴黎的巴斯德研究所工作。1915年8 月，法國的一個騎兵中隊駐扎在巴黎郊外的梅宗-勒菲特（Maisons-Lafitte) ，一場嚴重的志賀氏桿菌引發的痢疾對整個部隊造成了毀滅性的打擊。德赫雷爾對患者的糞便進行過濾，很快從過濾的乳狀液中分離出痢疾桿菌，并且加以培養。細菌不斷生長，復蓋了培養皿的表面。德赫雷爾偶然觀察到清楚的圓點，上面沒有長出任何細菌。他把這些東西稱為乳樣斑（taches vierges）,或稱為噬斑(plaques）。德赫雷爾跟蹤觀察一名患者的整個感染過程，觀察何時細菌最多，斑點何時出現。有意思的是，患者的病情在感染后的第四天開始好轉。
德赫雷爾把這些病毒（virus ）稱為噬菌體（bateriophage) ，緊接著他發明了病毒學研究領域的方法。他將噬斑進行有限的稀釋，測定病毒的濃度。他的推論是出現斑點表明病毒為顆粒或稱為小體（corpuscular）。德赫雷爾在研究中還證明病毒感染的第一步是病原體附著（吸附）宿主細胞。他通過把病毒與宿主細胞混合后共沉淀證明了這一點。（他還證明，上清中不存在這種病毒）一種病毒的附著只是在細菌對與它混合的病毒敏感時才出現，這表明了一種病毒對宿主細胞的吸附有特定的范圍。他還用很清楚的現代術語描述了細胞溶菌（lysis ）的釋放。德赫雷爾在許多方面是現代病毒學原理的創始人之一。
到1921 年，越來越多的溶原性菌株（lysogenic bacterial strain） 被分離，在一些實驗中已經不可能把病毒與它的宿主分開。這使布魯塞爾巴斯德研究所的朱勒斯· 博爾德特（Jules Bordet)認為，德赫雷爾描述的傳染性病原體只不過是一種促進自身繁殖的細菌酶（bacterial enzyme）。雖然這是一種錯誤的結論，但是它相當接近于朊病毒（prion）結構和復制的看法。
在20 世紀20-30 年代，德赫雷爾重點探索他的研究成果在醫學上的應用，但是毫無成果。當時進行的基礎研究常常受該領域個別科學家的強烈個性所產生的解釋的影響。顯然有許多不同的噬菌體，一些為溶菌性（lytic）而另一些則是溶原性（lysogenic ) ，但是它們之間的相互關系仍然定義不明確。這個時期的重要發現是馬克斯· 施萊辛格,他證明純化的噬菌體最大直徑（linear dimension )0.1 微米，質量大約4x10克，它們由蛋白質和DNA 構成，比例大體上相等。1936 年那時沒有任何人清楚地知道如何利用這種觀察結果，但是，它在隨后的20 年里產生了重大影響。
現代：1938 年-1970 年
馬克斯· 德爾布呂克（Max Delbruck ）是吉廷根大學（Gittinge）培養出來的物理學家。他的第一份工作是在柏林威廉化學研究所，在那里他與一些研究人員積極地討論量子物理與遺傳學的關系。德爾布呂克對這個領域的興趣使他發明了一種基因的量子機械模型（guantum mechanical model of gene ）。1937 年，他申請并獲得了在加利福尼亞理工學院學習的獎學金。一到加利福尼亞理工學院他就開始與另一位研究員埃默里· 埃利斯（Emory Ellis）合作。埃利斯當時正在研究一組噬菌體-T2 、T4 、T6 ( T-偶數噬菌體）。德爾布呂克很快認識到這些病毒適合研究病毒復制。這些噬菌體是探索遺傳信息如何決定一種生物體的結構和功能的一個途徑。從一開始，這些病毒就被視為了解癌癥病毒，甚至了解精子如何使卵子受精并發育為一種新生物體的典型系統。埃利克和德爾布呂克設計出一步生長曲線試驗。在這項試驗中，一種受感染的細菌經過半個小時的潛伏期（latent period）或稱為隱蔽期（eclipse period ）之后釋放了大量噬菌體。這項試驗給潛伏期下了定義，即病毒失去傳染性的時候。這成為這個噬菌體研究小組的試驗范例。
第二次世界大戰爆發后，德爾布呂克留在美國（在范德比爾特大學），見到了意大利難民薩爾瓦多·盧里亞（Salvador E . Luria ）。盧里亞逃到美國避難，當時在紐約州哥倫比亞大學研究T1和T2噬菌體。他們是1940 年12 月28 日在費城舉行的一次會議上見面的，并在隨后的兩天里策劃在哥倫比亞大學的試驗。兩位科學家將招聘和領導越來越多的研究人員重點研究利用細菌病毒作為了解生命進程的一個模型。對他們的成功起關鍵作用的是1941 年夏天他們應邀到冷泉港實驗室做試驗。就這樣一位德國物理學家和一位意大利遺傳學家在二戰期間一直進行合作，周游美國招聘新一代的生物學家，后來這些人被稱為噬菌體研究小組。