四例兒童系統性紅斑狼瘡合并腦后部可逆性腦病綜合征病例分析
1.病例資料
例1，女，16歲，因“水腫2個月”來北京協和醫院(我院)兒科就診。當地醫院因大量蛋白尿、血尿，中度貧血，抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體陽性，考慮系統性紅斑狼瘡(SLE)，予潑尼松及環磷酰胺(CTX)治療1個月，水腫及蛋白尿無明顯緩解。
查體:血壓135/90mmHg，庫興貌，雙下肢及眼瞼水腫。腹部稍膨隆，移動性濁音陰性，肝脾未捫及腫大，心、肺、神經系統查體未見異常。尿常規:蛋白＞3g?L－1，RBC1205?μL－1，異形RBC0．95;24h尿蛋白8．23g。Hb69g?L－1;血生化:ALB25g?L－1，總膽固醇11．4mmol?L－1，SCr112μmol?L－1，BUN10．7mmol?L－1;ESR36mm?h－1;補體C30．05g?L－1、C40．09g?L－1。抗核抗體1∶320，抗雙鏈DNA抗體陽性。腎臟穿刺病理示狼瘡性腎炎彌漫增生性(Ⅳ型)。診斷為SLE。予甲潑尼龍800mg?d－1×3d，CTX500mg×1d后，患兒出現頭痛、視物模糊，血壓130/85mmHg，神經系統查體未見異常。當日晚突然抽搐，表現為全面性發作，持續約5min。血壓220/120mmHg，予硝普鈉控制血壓，繼續口服潑尼松60mg?d－1。腰椎穿刺:CSF壓力180mmH2O，常規及生化未見異常。頭顱MRI示雙側頂、枕葉皮質及皮質下白質可見多發片狀高T2信號，Flair為高信號，DWI為低信號。3d后血壓降至130/80mmHg，繼續CTX沖擊治療。7d后無頭痛、視物模糊，未再抽搐。1個月后查頭顱MRI示雙側頂、枕葉皮質及皮質下質多發片狀長T2信號消失，符合腦后部可逆性腦病綜合征(PRES)改變。
例2，男，16歲，5年前因面部蝶形紅斑、蛋白尿、血尿、抗核抗體陽性和抗雙鏈DNA陽性診斷SLE。腎臟病理提示狼瘡性腎炎Ⅳ型。予糖皮質激素先后聯合CTX、麥考酚嗎乙酯、環孢素、羥氯喹治療，狼瘡性腎炎控制不佳。6個月前患兒出現血壓升高、腎功能不全(尿毒癥期)，口服倍他樂克、硝苯地平、氫氯噻嗪和哌唑嗪治療，血壓130～140/90～100mmHg，并予持續性不臥床腹膜透析。本次因“抽搐4次”來我院急診，抽搐為全面性發作，每次持續2～5min，發作間期意識清晰，訴頭痛，伴有惡心、嘔吐。血壓180/110mmHg，HR110?min－1，神經系統查體未見異常。SCr782μmol?L－1，BUN21．2mmol?L－1，電解質及血糖正常。頭顱CT未見異常。急診室再發抽搐1次，表現為全面性發作，意識喪失，予地西泮后緩解。
入我院后予硝普鈉降血壓，并調整腹膜透析方案，增加出量，減少糖皮質激素用量。補體C30．62g?L－1、C40.43g?L－1。ESR3mm?h－1。抗雙鏈DNA抗體陰性。頭顱MRI示雙側額頂枕葉、右側顳葉多發高T2信號，DWI為低信號，MRA未見異常。患兒血壓漸降至130/90mmHg，未再抽搐，頭痛等癥狀3d后緩解，神經系統查體未見異常。2個月后復查頭顱MRI示雙側額頂枕葉、右側顳葉多發異常信號消失，符合PRES改變。未發現明顯神經系統后遺癥。
例3，女，13歲，因“水腫1個月”至我院就診。當地醫院因大量蛋白尿，考慮腎病綜合征，予潑尼松口服。門診查血壓145/80mmHg，予卡托普利降血壓。尿常規:蛋白≥3.0g?L－1，24h尿蛋白定量6．6g，抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體陽性，考慮SLE收住院。
入院第2天上午患兒前額持續性脹痛，血壓135/85mmHg，伴視物模糊，予尼群地平;下午出現抽搐，表現為全面性發作，持續約3min，抽搐后仍意識不清，血壓160/120mmHg，神經系統查體未見異常。改硝普鈉降血壓。查肝功能、腎功能、電解質和血糖均正常。頭顱MRI示雙側顳枕交界區皮質下白質斑片狀高T2信號，Flair為高信號，DWI為低信號。第3天患兒意識清楚，頭痛緩解、視物模糊消失，未再抽搐。腎臟病理示狼瘡性腎炎Ⅳ型，繼予甲潑尼龍及CTX沖擊治療。1個月后復查頭顱MRI示異常信號基本消失，符合PRES表現。
例4，女，15歲，主因“雙下肢水腫2個月，抽搐伴意識不清1d”來我院就診。患兒2個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，并出現肉眼血尿，伴乏力，當地醫院血常規示WBC2．2×109?L－1，N0．66，Hb61g?L－1，PLT81×109?L－1;尿常規:蛋白(+++)，RBC滿視野。24h尿蛋白2．8g，ALB22．5g?L－1，ESR68mm?h－1，補體C30．33g?L－1、C40．03g?L－1。ds-DNA陽性，ANA1∶1280。Coombs＇試驗陽性。診斷為SLE，狼瘡性腎炎，自身免疫性溶血性貧血。予甲潑尼龍40mg?d－1×40d，后改為潑尼松10mg，每日3次。水腫緩解不明顯，尿常規仍有大量蛋白尿。10d前患兒出現血壓增高，最高150/100mmHg，予倍他樂克、氨氯地平口服。2d前開始間斷雙顳部疼痛，視物模糊。1d前突發四肢伸直抽搐，伴雙眼向上凝視、牙關緊閉、面色發紫，意識喪失，持續3min，血壓160/90mmHg，發作后意識不清。至我院急診，神經系統查體未見異常。肝腎功能、電解質及血糖正常。予硝普鈉控制血壓。頭顱CT檢查未見異常。
入院后ANA(+)S1∶1280，dsDNA(+)1∶20，ACL(－)。ESR31mm?h－1，補體C30．52g?L－1、C40．31g?L－1。尿常規:蛋白1．5g?L－1，RBC250?μL－1。ALB20g?L－1，24h尿蛋白4．42g。腰椎穿刺檢查:CSF壓力165mmH2O，常規和生化均正常。頭顱MRI示雙側枕葉皮質以及皮質下白質斑片狀高T2信號，Flair為高信號，DWI低信號。予控制血壓，入院1d后患兒意識清晰，2d后頭痛緩解、視力逐漸恢復。繼予甲潑尼龍聯合CTX沖擊治療。1個月后復查頭顱MRI未見異常，符合PRES表現。
2.文獻復習
以SLEOR"systemiclupuserythematosus")AND("posteriorreversibleencephalopathysyndrome"ORPRES)檢索PubMed數據庫，檢索時間為1999年1月至2014年12月。初步檢索到SLE合并PRES的英文文獻70篇，其中涉及到兒童的病例報道11例，結合本文報道的4例，15例的臨床表現如表1所示。
14/15例為女性。年齡最小8歲。從確診為SLE至出現PRES的間隔中位時間為6個月(1個月至8年)。15例出現PRES時均有驚厥發作，14例為全面性發作，1例為部分發作繼發全面性發作。10例伴頭痛，7例出現嘔吐，9例意識喪失，7例有視力障礙。
15例均有血壓升高，最高220/120mmHg。12/15例有狼瘡性腎炎，8例腎臟病理提示為Ⅳ型。13例接受糖皮質激素治療SLE，其中例1、10、13和14為甲潑尼龍沖擊治療，PRES發生在沖擊治療的第3～6天;例1、8和12例接受CTX沖擊治療，PRES分別發生在沖擊治療后第2～10天;例9PRES發生在環孢素治療1個月后;例15PRES發生在利妥昔單抗治療2d后。例2和11PRES分別發生應用羥氯喹4和2年。
15例均行頭顱MRI檢查，以大腦后循環皮質下白質受累為主。11例提供了詳細的MRI結果，最常受累的部位為枕葉(9/11)，其次為頂葉(7/11)，亦有小腦及腦干受累(2/11)。9/15例行腰椎穿刺，例11和15CSF生化檢查示蛋白升高。2例行EEG檢查未發現樣放電，例11表現為腦電圖背景活動異常，例9為彌漫性慢波。
12/15例予降血壓治療，10例予抗驚厥藥物短期治療。出現PRES時9例(1，3，4，8～10，12～14)SLE處于活動期，繼予糖皮質激素和免疫抑制劑治療，而6例非活動期的SLE患兒減停糖皮質激素及免疫抑制劑治療。15例神經系統癥狀均恢復(多于1周內)，隨訪均未遺漏神經系統后遺癥。9例復查頭顱MRI，顱內病變完全或基本消失。
3.討論
PRES首先由Hinchey等報道，是以頭痛、意識障礙、驚厥發作和視覺障礙為臨床特征，伴有影像學可逆性的血管源性水腫的臨床-影像綜合征。隨著影像技術的發展，該病的報道逐漸增多。引起PRES的疾病包括高血壓、腎臟病和自身免疫性疾病等。
SLE患者出現PRES的機制目前認為有以下3方面，①快速血壓升高超過了腦血流量的自動調節能力，導致腦血管舒張和血管源性水腫。SLE患兒常伴狼瘡性腎炎可引起血壓升高，腎功能不全和使用糖皮質激素導致的水鈉儲溜亦可引起血壓升高。本文文獻復習的15例均有血壓升高，其中12例有狼瘡性腎炎，2例出現腎功能不全，有文獻報道狼瘡性腎炎伴腎功能不全是SLE出現PRES的危險因素。高血壓是導致SLE合并PRES的病因之一，但高血壓的程度與PRES嚴重程度沒有相關性。②免疫抑制劑可能損傷血管內皮，導致血漿從毛細血管壁滲出引起血管源性水腫。本文文獻復習顯示，6/15例予CTX或環孢素或利妥昔單抗治療，這些藥物均可損傷血管內皮，導致PRES。③SLE患兒自身抗體以及免疫復合物引起血腦屏障損傷也是導致PRES的原因，這也許可以解釋部分患兒沒有應用免疫抑制劑及糖皮質激素，僅血壓輕度升高也可發生PRES。以上提示對于有狼瘡性腎炎的SLE患兒血壓升高時，尤其同時予大劑量糖皮質激素或CTX等免疫抑制劑治療時，應警惕PRES的發生。
兒童SLE合并PRES的臨床表現和成人相似，本文文獻復習的15例病例均有驚厥發作，其他臨床表現有頭痛(10例)、意識障礙(9例)、視覺障礙(7例)和嘔吐(7例)，與既往成人報道相比兒童驚厥發作更為常見，和其他原因引起的PRES相比臨床表現無特殊。頭顱MRI對PRES診斷尤為重要。最初報告顯示受損區主要位于大腦后部區域的腦白質，隨著報告病例的增多，大腦皮質亦可受累，受累區域還包括大腦前部、腦干、丘腦和小腦。本文文獻復習的15例MRI顯示，除主要累及大腦后循環皮質下白質外，也可累及枕葉、頂葉、小腦和腦干。CSF檢查及EEG檢查對于診斷SLE合并PRES無特異性，但能排除其他病因所致PRES。
盡管頭顱MRI檢查對診斷PRES提供了重要依據，但臨床醫生鑒別SLE患兒合并PRES和神經精神狼瘡(NPSLE)仍較為困難，尤其是在疾病初期，因為兩者臨床表現重疊，均可有驚厥發作、頭痛、意識障礙、視覺障礙和嘔吐的表現。由于在PRES早期為可逆性的血管源性腦水腫，如誤診為NPSLE，予大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑治療，可能會延誤治療造成永久性損害。因此對懷疑PRES的病例應詳細采集病史，注意有無PRES發生的危險因素(如血壓升高，應用甲潑尼龍、CTX、環孢素和利妥昔單抗等)，應及時行頭顱MRI檢查，觀察有無典型血管源性水腫表現。此外PRES治療后快速恢復的特點也可與NPSLE鑒別。
PRES早期為可逆性的血管源性腦水腫，如延誤治療會導致永久性腦損害。本文復習的15例患兒予降壓、抗驚厥等基礎治療，處于SLE活動期的病例繼予糖皮質激素和免疫抑制劑治療，避免SLE病情加重;處于非活動期患兒減停糖皮質激素和免疫抑制劑。15例神經系統癥狀均恢復，未遺留神經系統后遺癥。但需要注意的是，應選擇起效快的靜脈降壓藥物，同時監測血壓，避免應用可能誘發SLE的藥物，如肼苯噠嗪、卡馬西平和苯妥英鈉。