四川大學報道重組COVID19疫苗的安全性、免疫原性和保護效力

2024年2月14日，四川大學華西醫院李為民/陳蕾/劉丹團隊在知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF= 39.3，JCR分區一區）在線發表題為“Safety, immunogenicity and protective effectiveness of heterologous boost with a recombinant COVID-19 vaccine (Sf9 cells) in adult recipients of inactivated vaccines”的研究論文。該項研究提供臨床證據支持在接種滅活疫苗后的成年人中使用 Sf9 重組疫苗進行異源接種可以加強免疫，也證實了與同源加強劑相比，針對 SARS-CoV-2 的異源加強劑不僅耐受性良好，而且在引發保護性免疫反應方面更有效，接種滅活疫苗的人群接種重組疫苗加強針是非常有益的，因為這種異源加強接種策略可以非常顯著地提升靶向病毒變異株的體液和細胞免疫反應。

自2019年截至2023年8月18日，嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染病例已超過 7.6981 億例，并導致全球超過696萬人的死亡。包括中國第一個獲批的重組蛋白疫苗-----重組 COVID-19 疫苗（Sf9 細胞）在內的疫苗已被證明可有效保護人群免受 COVID-19 的侵害。為了評估第四次異源加強疫苗接種與佐劑蛋白疫苗的保護效果，并為制定合理的加強策略提供證據，該研究設計了一項旨在確定重組 COVID-19 疫苗（Sf9 細胞）作為接種三劑滅活疫苗的健康成年人的異源加強劑的安全性、免疫原性和保護效力的陽性對照臨床試驗。

本研究是一項單中心、雙盲、陽性對照臨床試驗。受試者于2022年11月18日在中國四川省成都市參加試驗。根據入組順序，按順序分配入組參與者接受 Sf9 細胞重組疫苗的異源加強劑或同源的第四劑CoronaVac滅活疫苗（陽性對照疫苗，由北京科興研究開發有限公司開發，并已被證明在中國境內外的COVID-19大流行中具有安全性和有效性），接種后監測相關不良反應，并在基線（加強疫苗接種前）和加強疫苗接種后第7、14和28天收集所有參與者的血樣。然后對這些樣品進行處理以分離 PBMC 和血清進行免疫原性測定。本研究的主要安全性終點被確定為加強注射后7天內發生的不良事件，次要終點被確定為加強疫苗接種后28天內不良事件的發生率和加強疫苗接種后長達6個月的嚴重不良事件（SAE）的發生率。免疫原性的主要終點包括加強注射后第7、14和28天對受體結合區（Receptor binding domain，RBD）的特異性結合抗體反應和針對SARS-CoV-2假病毒的中和抗體的幾何平均滴度（Geometricmean titre, GMT），次要終點被確定為加強注射后14天針對活 SARS-CoV-2 病毒的中和抗體的GMT。有效性的評估在中國全面解除疫情防控政策后新的 COVID-19大流行期間進行。

圖1 研究的設計流程圖。a.受試者納入的流程圖；b .異源接種Sf9細胞組和同源接種CoronaVac組免疫接種計劃及血樣采集示意圖。在基線(加強接種前一天)、第7天(加強接種后的第7天)、第14天(加強接種后的第14天)和第28天(加強接種后的第28天)采集血樣。

1.安全性：加強針后 Sf9 細胞組的不良事件發生率為20.45%，CoronaVac組為31.71%（p = 0.279），在加強注射后28天內。兩組均未報告任何嚴重不良事件。

免疫原性：在異源接種Sf9細胞疫苗加強針之后，加強針后第28天與SARS-CoV-2原型毒株受體結合域結合抗體的幾何平均滴度（GMT）顯著高于CoronaVac疫苗加強針誘導的幾何平均滴度（100,683.37vs. 9,451.69，p < 0.001）。在異源接種Sf9細胞組中，針對SARS-CoV-2假病毒（原型和各種關注變體 [VOC]）的中和抗體的GMT從基線到接種加強針后第28天增加了22.23-75.93倍，而CoronaVac組僅增加了3.29-10.70倍。同樣，與基線水平相比，加強接種Sf9細胞后第14天針對SARS-CoV-2活病毒（原型和各種VOC）的中和抗體增加了68.18-192.67倍，明顯高于CoronaVac組（19.67-37.67倍）。在加強接種后第14天，使用Sf9細胞加強針觀察到更強烈的Th1細胞免疫應答（per 2?×?105PBMCs：26.66vs. 13.59）。（圖2、3）

圖2：接種加強疫苗前后針對SARS-CoV-2假病毒不同變體的中和抗體的幾何平均滴度。

圖3：接種加強疫苗前后針SARS-CoV-2活病毒不同變體的中和抗體的幾何平均滴度以及接種加強疫苗后第14天的特異性Th1細胞免疫效應。

有效性：與CoronaVac組相比，Sf9細胞組減輕COVID-19輕癥患者發生的效能大約是其兩倍（68.18% vs. 36.59%，p = 0.004）

本研究表明：與同源加強針相比，異源加強針（Sf9 細胞）方案不僅耐受性良好，還可以觸發更強、更快的抗原特異性免疫反應。總體來說，本研究為異源加強疫苗接種的安全性，免疫原性及保護效力提供了證據。四川大學華西醫院李為民教授、陳蕾教授和劉丹教授為本文的共同通訊作者，四川大學華西醫院羅汶鑫助理研究員為本文的第一作者。感謝四川大學生物治療國家重點實驗室魏于全教授團隊及成都威斯克生物醫藥有限公司給予的技術支持。本研究獲得了國家自然科學基金（92159302）;四川省科學技術基金（2020YFS0572、2022NSFSC0842）;重慶市科委川渝重點研發計劃（CSTB2022TIAD-CUX0001）;中央高校基本科研業務費（SCU2022D025）;1.3.5 四川大學華西醫院卓越學科項目（ZYGD22009）的經費支持。