國內微流控技術在IVD產業中的應用最早迎收獲期

　　微流控技術的誕生，是研發人員對自動化以及效率的最大化追求。

　　上世紀50年代末，美國諾貝爾物理學獎得主Richard Feynman教授預見未來的制造技術將沿著從大到小的途徑發展，他在1959年使用半導體材料將實驗用的機械系統微型化，從而造就了世界上首個微型電子機械系統（Micro-electro-mechanical Systems，MEMS），這成為了未來微流控技術問世的基石。

　　從微流控的定義上來講，真正微流控技術的問世是在1990年。瑞士Ciba-Geigy公司的Manz與Widmer應用MEMS技術在一塊微型芯片上實現了此前一直需要在毛細管內才能完成的電泳分離，首次提出了微全分析系統（Micro-Total Analytical System，ì-TAS）即我們現在熟知的微流控芯片。

　　Manz與Widmer最初進行微流控嘗試時，是為了提高分析能力，但實際微流控芯片概念被提出后，研究人員很快意識到器件尺寸的減小會帶來很多的好處。

　　微流控的“微”是指實驗儀器設備的微型化（尺寸為數十到數百微米）；“流”是指實驗對象屬于流體（體積為納升到阿升）；“控”代表著在微型化設備上對流體的控制、操作和處理。

　　它屬于一種底層技術，交織著化學、流體物理、微電子、新材料等多門學科知識，從理論上說任何流體參與的實驗，都應有微流控技術的一席之地。

　　而微流控芯片則是微流控技術的下游應用單元，通過MEMS技術在固體芯片表面構建微型生物化學分析系統，從而實現對無機離子、有機物質、蛋白質、核酸以及其他特定目標對象的快速、準確的處理和檢測。它將需要在實驗室進行的樣品處理、生化反應和結果檢測等關鍵步驟都匯聚到了一張小小的芯片上進行，故又被業界譽為“芯片實驗室”。

　　從1990年Manz與Widmer開發了芯片上進行的毛細管電泳后，科學界和產業界都紛紛介入到這一新興領域進行以毛細管電泳為主要應用對象的各種微流控芯片研發。兩年后，安捷倫、島津、日立等醫療器械公司都完成相應的微流控產品/系統的研發，并將其投入市場。

　　1994年，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員Mike Ramsey在Manz與Widmer的原有研究基礎上，改進了芯片毛細管電泳進樣方法，提高了其性能。

　　同年，世界首屆國際微全分析系統學術會議在荷蘭Enschede舉行，微流控芯片全面進入大眾視野。次年，全球首家專門從事微流控芯片技術的公司Caliper Life Sciences在美國馬薩諸塞州成立。

　　從1995年首家微流控技術公司誕生開始，微流控芯片正式開啟了商業化、產業化之路，芯片的快速模板復制法PDMS、芯片的軟光刻微閥/微泵被相繼提出，首臺微流控芯片商品化儀器在1999年被安捷倫公司和Galiper公司聯合推出，被應用于生物分析和臨床分析領域。

　　在國外已經發展了十年的微流控技術，直到了二十一世紀初才正式進入中國，伴隨著體外診斷（IVD）產業在中國的逐步興起，微流控在近幾年才逐步被人熟知。

　　研制技術百花齊放

　　打響微流控賽道第一槍的是《Lab on a Chip（芯片實驗室）》。該刊創建于2001年，專門用于收錄微流控技術研究類文章。一年后，中國迎來了首次以微流控為主題的學術會議，即北京舉辦的首屆全國微全分析系統會議，實現微流控芯片大規模集成。

　　中國對微流控的研究起步于此，從2002年開始，國內逐漸興起了微流控相關ZL產品申請的浪潮，截止到2012年，年申請量已經達到100個，2016年達到最高峰，年相關ZL產品申請總數突破600件；隨后年ZL申請數有些降低，但每年依然保持在400件以上。同時，中國科學家在微流控技術領域發表的論文數已居世界第二，微流控相關ZL產品申請數量也僅次于美國。

　　21世紀以來國內外微流控相關論文/ZL每年發表/申請數量統計示意圖（動脈網繪制）

　　伴隨著對微流控技術逐年深入的研究，人們在微流控材質選擇、工藝技術等相關領域上也有了更深入的探索。

　　從微流控的制作材料上講，半導體材料硅材料是制備微流控芯片的首選材料，但由于微流控芯片應用場景的不斷拓展，硅材質不能耐受高壓，且不能兼容光學檢測技術，故被拋棄。

　　隨之迎來的是玻璃材質的微流控芯片。玻璃材質能夠達到良好的電滲性質和光學性質，理論上是完美的微流控芯片制作材料，但是玻璃材質不易于光刻和蝕刻，制作工藝復雜費時，且成本昂貴，導致其不能大規模推廣。

　　對比之下，高分子材料體現出了優勢，高分子聚合物加工簡單、原材料便宜，且具有良好的絕緣性、耐高壓性、熱穩定性、生物兼容性、氣體通透性、彈性模量低等特點，能廣泛應用于毛細管電泳微芯片、生化反應芯片、多種光學檢測系統中。

　　以聚二甲基硅氧烷（PDMS）為代表的有機高分子聚合物成為了目前微流控芯片制作的熱門材料。

　　另外，在制作工藝方面，目前廣泛應用于微流控芯片制作的工藝有光刻技術、蝕刻技術、模塑法、熱壓法、LIGA技術、激光燒蝕技術和軟光刻法等，具體操作就不展開陳述。

　　微流體操縱技術是制作的最后一步，選擇不同的力對流體進行控制意味著微流控芯片最終呈現的千差萬別。目前最常見的是盤式微流控芯片，1998年由L.James Lee教授提出（離心微流控CD-ELISA技術）。

　　除了盤式微流控芯片之外，其他主流的微流控芯片還包括數字化微流控芯片、管道連續流芯片、滴液系統芯片。因其應用場景的不同，控制流體的“力”不同，最終導致了形態上的差異。

　　數字化微流控芯片像紙片一樣體積輕薄，常以電磁場等外力作為流體驅動力；管道連續流芯片在CTC細胞領域應用多，能對血液中特定細胞進行選擇性技術識別和捕獲、高通量篩選，通常以毛細管力驅動；滴液系統芯片以離散化微液滴操控，適用于數字PCR和二代測序等單細胞分析中。

　　此外還有一種紙基微流控芯片，采用紙張作為基底替代硅、玻璃、高聚物等材料，驅動力主要依靠紙內部纖維的毛細作用力。

　　聚焦體外診斷領域

　　十余年的發展，微流控技術早已從最初的毛細管電泳應用，開始探尋它更多的應用途徑。微流控芯片因其具有強大的集成性，能夠同時大量并行處理各種樣本，具備分析快、耗能少、污染低等特性，出現在了生物醫學研究、藥物合成篩選、環境監測與保護、衛生檢疫、司法鑒定、生物試劑的檢測等多種應用場景。

　　在這眾多的應用場景中，微流控與體外診斷有著更深的關聯。早在2002年，從首屆微流控學術會議開始，我國就為研究微流控技術的相關公司每年提供數千萬人民幣的資金支持，促進國內微流控技術的發展。

　　2016年7月28日，國務院印發了《“十三五”國家科技創新規劃》，明確提出“體外診斷產品要突破微流控芯片、單分子檢測等關鍵技術，開發全自動核酸檢測系統等重大產品，研發一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫療機構的高精度診斷產品。”

　　隨后，科技部印發了《“十三五”生物技術創新專項規劃》，明確將微流控芯片納入了新一代生物檢測技術當中，并稱其為顛覆性技術。

　　微流控與體外診斷的綁定從政策層面得到了認證，國內近90%研發微流控芯片的公司都是將其應用到體外診斷領域。

　　除了政策驅動之外，體外診斷領域成為微流控細分市場中占比最大部分，還離不開近幾年體外診斷領域的迅猛發展。

　　我國IVD行業在2017年至2019年三年的復合增長率達到18.7%，2018年IVD市場規模達到604億元，預計2019年的IVD市場規模將超過700億元。IVD領域帶動起底層技術的創新，成為微流控技術最先落地的產業。

　　目前，體外診斷領域根據細分市場占比由大到小可以依次分為免疫診斷、生化診斷、分子診斷、POCT、血液診斷、微生物診斷以及其他。

　　根據微流控芯片微型、高效、低成本等特性，在IVD細分賽道中賦能POCT行業的比重最大，POCT診斷設備對微流控芯片的需求也在不斷遞增，POCT將成為微流控產業發展的最大驅動力。

　　根據Yole分析師最新數據統計顯示，2019年全球微流控產品市場規模達到99.8億美元，微流控設備市場達到34.8億美元，2019至2024年期間的微流控產品市場復合年增長率高達11.7%，微流控產品市場復合年增長率為10.8%，預計2024年，微流控產品市場將達到173.8億美元，微流控設備市場將達到58.1億美元。

　　面對如此大的一個市場，資本定然也不會錯過。動脈網調研了目前國內有涉及微流控技術研發的近50家企業，統計了他們從2015年開始獲得了的融資筆數和輪次。（注：未披露的融資信息不納入統計當中，基于26家企業的有效信息的統計結果。由于融資金額大多公司未披露，故未統計融資金額近年來變化。）

　　從2016年開始，平均每年有10筆以上的融資投入了涉及微流控技術的相關企業，以A輪附近（包括pre-A和A+輪）居多。在2019年，是微流控技術迎來收獲的一年，有四家涉及微流控技術的體外診斷企業完成了約億元人民幣的融資，分別是融智生物、旌準醫療、新格元生物和嵐煜生物。

　　其中，融智生物的“微流控核酸定量分析平臺QuanPLEX”是一個基于熒光定量PCR技術的微流控基因檢測平臺，已經開發了三項檢測應用，分別是QuanPLEX食源性致病菌快速鑒定系統、QuanPLEX禽流感病毒檢測系統和QuanPLEX呼吸道病原體檢測系統；

　　旌準醫療主要關注IVD領域里分子診斷，建有實時熒光定量PCR”、“第一代Sanger測序”、“第二代高通量NGS測序”、“毛細管電泳片段分析”熒光原位雜交和微流控芯片六大分子診斷技術平臺，并與中科院上海微系統與信息技術研究所簽訂了有關微流控芯片技術方面的合作協議；

　　新格元生物專注于開發新一代分子診斷工具——海量單細胞測序，并在今年年初推出了首款海量單細胞測序產品“新格元GEXSCOPE？海量單細胞RNA測序產品”，產品包括自主開發的微流芯片，所有配套試劑以及生物信息分析軟件的整體解決方案；

　　嵐煜生物的亮點在于首創了主動式微流控技術平臺，該平臺能夠對臨床全血樣本可以在5min內給出精確檢測結果，目前已經建立了免疫快速診斷平臺、手持電化學凝血平臺、核酸全自動快速診斷平臺等研發平臺。

　　不僅如此，2019年在微流控技術領域還有一件大事——微點生物在新三板上市。微點生物是一家專業從事醫療領域體外即時檢測（POCT）設備及配套生物診斷檢測試劑卡的研發、制造與銷售的企業。

　　該公司在微流控生物檢測試劑卡所涉及的多項技術領域擁有13 項發明ZL，主要有mLabs及qLabs兩大技術平臺，mLabs用于檢測心臟標志物和感染標志物，qLabs則是檢測PT/INR、APTT、PT/APTT以及PT/APTT/FIB/TT四類項目，實時監測服藥患者凝血狀態。