國家納米中心等在骨關節炎治療納米藥物庫方面取得進展

　　近日，中國科學院國家納米科學中心聶廣軍團隊與北京大學第三醫院合作，在骨關節炎治療納米藥物庫方面取得進展。相關研究成果以Chondrocyte membrane-coated nanoparticles promote drug retention and halt cartilage damage in rat and canine osteoarthritis為題，在線發表在《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine，DOI：10.1126/scitranslmed.adh9751）上。

　　骨關節炎（OA）是常見的關節退行性衰老疾病。OA的特征是關節軟骨的進行性磨損、滑膜炎癥和病理性軟骨下骨重塑，導致患者關節長期慢性疼痛并最終發展為關節功能障礙。目前，OA藥物治療有多種干預手段可供選擇，但尚無能夠改變疾病進程的治療方法。因此，多數患者最終需要進行人工關節置換。盡管一些生物制劑和小分子藥物如生長因子、基質金屬蛋白酶抑制劑和抗炎小分子，在臨床前研究中展現出抑制軟骨退化的潛力，但由于這些候選藥物在臨床試驗中對患者的益處有限，多數未能轉化至臨床應用。

　　OA藥物治療的重要挑戰之一是維持軟骨組織內有效藥物濃度從而長效誘導所需的生物學響應。由于關節軟骨無血管的特性，全身系統性給藥會導致軟骨內藥物的分布不足。直接關節腔內注射是增加藥物在關節內的生物利用度和最小化全身不良反應的合理方法之一；即使是通過關節腔局部給藥，藥物會通過關節滑膜毛細血管和淋巴引流迅速被清除，導致藥物在關節腔內的滯留時間短暫。而在關節腔內殘留的少量藥物進一步被關節軟骨細胞外基質（ECM）致密的空間結構限制，阻礙了藥物向軟骨組織內滲透和進一步的軟骨細胞攝取。而臨床應用需要最小化關節腔內注射頻率，以減少引起感染的風險。關節內藥物的短半衰期和軟骨擴散的不足，限制了OA藥物長效治療的可能性。因此，治療OA的理想藥物遞送系統應該能夠在被滑膜毛細血管及淋巴管清除之前充分滲透進軟骨組織，并能夠與軟骨ECM內的成分結合，以減少軟骨在運動過程中物理變形而排出藥物，進而形成軟骨特異性藥物庫以持續進行OA治療。

　　該研究受軟骨細胞-基質相互作用的特性的啟發，利用納米技術，將含有多種軟骨細胞黏附受體的天然細胞膜展示于聚合物納米顆粒表面（CM-NPs），以構建模仿軟骨細胞的納米藥物庫，賦予軟骨藥物遞送系統增強的特異性和結合能力。實驗結果表明，CM-NPs從納米尺度模擬了軟骨細胞，繼承了軟骨細胞表面膜蛋白的功能，并主要通過E-鈣粘蛋白、網格蛋白介導的內吞及巨胞飲從而具有原代軟骨細胞同源靶向性。CM-NPs能夠特異性黏附于大鼠及人源退變軟骨ECM，并在大鼠軟骨組織內滯留超過34天。體外模擬的滑液清除實驗表明，負載Wnt信號通路抑制劑的CM-NPs（CM-NPs-Ada）顯著下調了炎癥條件下大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬OA模型中，CM-NPs-Ada恢復了模型動物的病理性步態、軟骨下骨重塑，并減緩了軟骨組織的退變。該團隊構建的軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，有望改善抗OA藥物的藥代動力學以及提升抗OA藥物長效治療的可能性。

　　研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目、北京市自然科學基金和中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。

仿生軟骨細胞納米藥物制備流程、作用機制和大動物療效評估