國際肝臟大會熱點追蹤：NASH領域的最新研發動向

　　4月10-14日，2019歐洲肝臟研究協會（EASL）年會/國際肝臟大會在奧地利的維也納舉行，這是全球肝臟病學領域最大型也最具影響力的國際會議，每年有超過10000名來自全球各地的業界專家與會。今年的肝臟大會上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是大家關注的重要研究領域。

　　Intercept公司更新奧貝膽酸3期積極臨床結果

　　Intercept Pharmaceuticals公司公布了對奧貝膽酸（OCA），在治療肝纖維化NASH患者的3期臨床試驗中獲得結果的進一步分析。OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑，FXR在脂肪代謝中起到重要調控作用。此前，Intercept公司已經公布了OCA在這項名為REGENERATE的3期試驗中的頂線結果。試驗結果表明，接受OCA （25 mg）治療的患者中23.1%患者的肝纖維化水平改善超過一級，對照組數值為11.9%（p=0.0002）。

　　進一步的數據分析發現：

　　在接受OCA （25 mg）治療的患者中13.3%患者的肝纖維化水平改善超過2級，是對照組的3倍多（13.3%比4.5%， p=0.0008）。 在肝纖維化水平變化超過一級的患者中，OCA（25 mg）組中纖維化改善的患者是惡化患者的3倍以上（38%比13.1%），而對照組基本相同數量患者出現改善或者惡化（23.2%比20.9%）。OCA（25 mg）組中更多患者的NASH相關癥狀得到改善，其中包括肝細胞氣球樣變性，小葉炎癥，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。

　　“終止或逆轉纖維化是治療NASH患者的一個中心目標，因此OCA的頂線數據非常有意義，”REGENERATE試驗指導委員會主席，弗吉尼亞聯邦大學（Virginia Commonwealth University）醫學教授Zobair M. Younossi博士說：“而新公布的數據表明OCA同時能夠改善肝臟健康的其它指標。”

　　Intercept公司預計在今年下半年為OCA遞交新藥申請。

　　Viking Therapeutics公司NAFLD 2期臨床結果積極

　　Viking Therapeutics公司公布了該公司開發的特異性甲狀腺受體β（TRβ）激動劑VK2809，在治療低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高的NAFLD患者的2期臨床試驗結果。在這項試驗中，VK2809達到了試驗的主要終點和關鍵性次要終點，顯著降低患者的LDL-C水平和肝臟脂肪水平。

　　VK2809是一款具有組織和受體亞型特異性的口服TRβ激動劑，它對肝臟組織和β受體亞型具有特異性。VK2809是一種創新藥物前體，在體內經過切割之后能夠模擬甲狀腺素的功能。在肝臟中選擇性激活TRβ，能夠通過提高與脂質代謝和清除相關的基因表達等機制，降低膽固醇和脂蛋白水平。

　　在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的2期臨床試驗中，患者接受了不同劑量的VK2809和安慰劑的治療，療程為12周。試驗結果表明，在12周之后，接受VK2809治療患者的LDL-C水平顯著下降。同時其它脂質指標也有所改善，包括甘油三脂、載脂蛋白B和脂蛋白（a）水平，這意味著VK2809療法可能為患者提供心血管益處。

　　同時接受VK2809治療的患者中88%的患者肝臟脂肪水平至少降低30%，對照組這一數值為17%。VK2809治療組肝臟脂肪水平至少降低50%的患者比例達到70%。除此以外，VK2809還表現出良好的安全性和耐受性，并且降低患者的ALT和AST水平。

▲VK2809療法2期療效結果一覽（圖片來源：參考資料[2]）

　　“我們對VK2809表現出的強勁療效非常滿意。試驗結果表明這款藥物除了改善肝臟健康以外，還可降低LDL-C和導致粥樣硬化的蛋白水平，從而提供全身性益處，”Viking公司首席執行官Brian Lian博士說：“我們期待在今年晚些時候啟動2b期臨床試驗。”

　　吉利德科學NASH組合療法概念驗證試驗初步結果積極

　　吉利德科學（Gilead Sciences）公布了使用特異性法尼醇X受體（FXR）激動劑cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑firsocostat構成的組合療法在治療NASH患者的初期臨床試驗結果。FXR在脂肪代謝中起到重要調控作用，是治療NASH的一個重要靶標。ACC是脂肪從頭合成過程中的限速酶，因此ACC抑制劑可能減少脂質的合成。在這項研究中，20名NASH患者每日接受cilofexor （30 mg）和firsocostat（20 mg）的治療，療程為12周。

　　試驗結果表明，12周之后，74%的患者肝臟脂肪水平降低了至少30%。同時其它肝臟功能指標也有所下降，例如ALT水平平均下降37%（p<0.001），γ-谷氨酰轉移酶（GGT）水平平均下降32%（p<0.001）。這一組合療法表現出良好的安全新和耐受性，患者沒有匯報在其它療法中常出現的瘙癢癥狀。

　　“NASH是一種復雜疾病，多種信號通路可能影響疾病的進展，因此我們很可能需要組合療法來靶向這些信號通路，才能夠有效治療NASH，”吉利德科學首席科學官兼研發負責人John McHutchison博士說：“我們期待在今年晚些時候公布檢驗這一組合療法的2期臨床試驗ATLAS的試驗結果。”

　　國際肝臟大會將于明后兩天繼續在維也納舉行，藥明康德微信團隊將繼續為您追蹤大會的熱點研究，敬請關注。

　　參考資料：

　　[1] Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019,

　　[2] Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 2 Study of VK2809 in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Elevated LDL-Cholesterol at The International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019,

　　[3] Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH. Retrieved April 11, 2019,