國際視角丨StephenLiu：ADC在非小細胞肺癌領域的研究進展

抗體-藥物偶聯物（ADC）是研究進展較快的抗癌藥物之一，其組成包括抗體、連接子、小分子細胞毒藥物三部分。國際知名學者Stephen V. Liu指出將ADC整合到當前非小細胞肺癌（NSCLC）的治療范式中，標志著靶向療法、化療在NSCLC領域進一步拓展和改進。Stephen V. Liu在第17屆紐約肺癌研討會上作演講，并在國際媒體訪談中介紹了ADC在肺癌治療中的優勢、ADC發展現狀以及未來研究需要考慮的問題，強調了靶向Trop2、CEACAM5和其他癌細胞表面抗原的ADC可為肺癌提供一種新的治療策略。

Stephen V. Liu

喬治城大學

喬治城隆巴迪綜合癌癥中心

在非小細胞肺癌患者治療中使用ADC的優勢是什么？

Liu：ADC是一類新型的藥物，對非小細胞肺癌的治療具有巨大的潛力。ADC藥物結合了靶向療法和化療的最佳特性：通過抗體引導藥物靶向特定腫瘤細胞亞型的高表達抗原，并釋放細胞毒性有效載荷從而獲得深度緩解。在某些情況下，研究人員可以將這些ADC與免疫調節劑結合使用，引發免疫反應。使用ADC可以真正把“當前治療范式中的所有活性藥物”連接到一起。

哪些ADC正在肺癌領域開展研究？

Liu：2022年8月，ADC藥物fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）被FDA批準用于之前接受過全身治療的不可切除或轉移性HER2突變型NSCLC，我們希望看到它最終被批準在一線治療中應用。

此外，兩種靶向Trop2的藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）和datopotamab deruxtecan在既往經治的患者人群中均顯示出有前景的活性。這些療法不需要檢測Trop2，因為大多數腫瘤細胞都表達這種生物標志物。

其他值得關注的靶點包括CEACAM5，代表性藥物為tusamitamab ravtansine。

最后，針對c-Met靶點的抗體telisotuzumab vedotin（Teliso-V）也在研究中顯示出治療活性，FDA授予Teliso-v突破性療法認定，用于治療晚期/轉移性EGFR野生型、c-Met過度表達、疾病在鉑類治療期間或之后進展的NSCLC患者。

為了在臨床實踐中將ADC的效用最大化，未來還需要進行哪些研發？

Liu：雖然上述Trop2抗體偶聯藥物（Trop2 ADC）在經治NSCLC患者中明顯表現出治療活性，我們仍然不知道Trop2 ADC能否在一線化療免疫治療后使用或與一線免疫療法聯合使用，以及是否有其他生物標志物可以幫助進一步改善用藥方案。

研發ADC可能很棘手。MET外顯子14突變對激酶抑制劑有治療反應，但Teliso-V治療有效的是免疫組化檢測到c-MET過表達。談到采用ADC靶向治療HER2，我們想到的是HER2蛋白表達，但Enhertu卻是在HER2突變型患者中顯示出治療活性。

ADC的生物標記物是一個全新的領域，以生物標志物選擇對ADC產生治療反應的患者，這個研發方向非常有吸引力，我們需要在未來幾年看到這些藥物的更多活性。

業內同道可以從這項報告中得到什么關鍵信息?

Liu：ADC不是可以互換的藥物，不同ADC之間不能相互替換使用。對于PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑以及一些激酶抑制劑，在某種程度上可以相互替換，總體上效果是非常相似的，但ADC并非如此。

幾個重要因素決定了不同ADC的差異。盡管ADC抗體靶點可能是相同的，但專有連接子可真正決定這些ADC藥物的療效、毒性和藥物抗體比。ADC藥物的評估應該在不同腫瘤類型中分別開展研究，ADC的劑量方案和用藥方案等細節非常重要。