1、土霉素可沉積在牙齒和骨骼中，致牙齒發生不同程度的變色黃染、牙釉質發育不良及齲齒，并可致骨發育不良。
2、胃腸道反應：口服土霉素可引起惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀。
3、肝臟損害：大劑量長期口服土霉素可引起肝臟損害，通常表現為肝脂肪變性。原有肝、腎功能不全者、妊娠后期婦女更易發生。
4、過敏反應：多見藥物熱或皮疹，后者可表現為蕁麻疹、多形紅斑、濕疹樣紅斑等，也可誘致光感性皮炎。偶可出現過敏性休克、哮喘、紫癜等癥狀。
5、周圍血象改變：長期用藥可出現異常淋巴細胞、粒細胞毒性顆粒，血小板減少和粒細胞減少等。
6、中樞神經系統：用藥時偶可致良性顱內壓增高，表現為頭痛、嘔吐、視神經盤水腫等。
7、二重感染：長期用藥可引起二重感染。主要表現為誘發耐藥金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等所致的消化道、呼吸道和尿路感染，嚴重者可致敗血癥。
8、其他：長期用藥可使人體內正常菌群減少，導致維生素缺乏、真菌繁殖，出現口干、咽痛、口角炎、舌炎、舌苔色暗或變色等癥狀。