丙戊酸鈉腦病（VHE）是一種應用丙戊酸鈉所引起的罕見并發癥，其臨床表現不典型，極易與普通癲癇發作">癲癇發作相混淆。徐州中心醫院神經外科曾收治1例腦膜瘤術后并發VHE病例，并于診療過程中發現地西泮可能延緩了VHE病情的恢復，現將其臨床資料報道如下。
患者，女，55歲，體質量75 kg，因"頭暈伴雙上肢麻木3年余"于2016年4月2日入我院神經外科治療。3年余前患者發現每于右側臥床休息時即感頭暈，平臥或左側臥位時未感不適，平素活動不受影響，間斷出現雙上肢自遠端向近端麻木，持續數分鐘可好轉，未重視，未作特殊檢查。1周前自覺患有"腦梗"來我院神經內科就診。入院體檢：神清語利，神經系統查體無陽性體征。
顱腦MR平掃：左頂部占位，考慮腦膜瘤（圖1A、圖1B），于2016年4月7日全麻下行開顱腦腫瘤切除術，鏡下切除腫瘤范圍約4.0 cm×4.2 cm×4.4 cm。術后予以脫水，抗感染治療，應用丙戊酸鈉預防術后癲癇[根據20~30 mg/（kg·d）的藥物劑量要求，給予注射用丙戊酸鈉600 mg靜脈注射，2次/d]，同時丙戊酸鈉緩釋片500 mg口服，2次/d。患者于手術當天下午麻醉清醒，自覺視力、視野正常，無頭痛，神清語利，精神良好，生理反射存在，病理反射未引出，傷口無滲液。術后第2~3天，神清語利，無頭痛，無惡心嘔吐，無癲癇發作。術后第3天行顱腦MR增強示：腦膜瘤術后，余腦實質未見異常強化（圖1C）。
4月11日，患者口角抽搐多次，考慮癲癇小發作，加強抗癲癇治療，丙戊酸鈉用量調整為注射用丙戊酸鈉400 mg靜脈注射，3次/d；丙戊酸鈉緩釋片500 mg口服，2次/d。另加用地西泮注射液500 mg靜脈注射，1次/d。4月12日查房，神清，但精神較前轉差，反應慢，漸加重至朦朧，立即行顱腦CT，未見出血（圖1D），急查電解質正常。4月12日22點患者突發神志不清，呼之不應。
體檢：神志昏迷，GCS 6分，舌后墜，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射存在，雙側病理反射陽性，急查血常規，血生化，心肌酶譜，D2聚體，凝血功能，血漿氨測定，未見明顯異常。顱腦CT軸向平掃：較上次變化不著，排除腦出血、腦疝（圖1E）。血氨：105.0 μmol/L（正常值0~47 μmol/L）。肝腎功能及電解質均未見異常，考慮：昏迷原因待查（腦梗死？安定中毒？丙戊酸鈉中毒？）。停用地西泮及丙戊酸鈉，予氟馬西尼1 mg靜脈注射，患者神志短期內稍有好轉，2 h后昏迷再次加深，給予乳果糖鼻飼加灌腸，中和血氨，促進氨排出，動態監測血氨水平，注射用鹽酸納洛酮2 mg靜脈注射，2次/d。患者于晨5時昏迷程度較前好轉，GCS10分，舌后墜較前好轉。4月15日晨查丙戊酸鈉血藥濃度101.5 μg/mL（正常值50~100 μg/mL），血氨40.0 μmol/L，改用卡馬西平0.2 g鼻飼，3次/d。4月16日，患者神志較前明顯好轉，GCS15分，未見肢體，口角抽搐，后病情逐漸好轉。4月27日復查頭顱CT示左側額顳部少許硬膜下積液、積氣較前片均有吸收（圖1F）。4月28日患者出院，隨診3個月未再發癲癇。
圖1 患者術前和術后影像學資料
討論
VHE是一種丙戊酸鈉應用后罕見的中樞神經系統副反應，當丙戊酸鈉治療后出現任何形式的意識障礙都應考慮VHE的可能，臨床表現為用藥數天至數周后癲癇次數增加，意識障礙，嗜睡，甚至昏迷，且呈丙戊酸劑量非依賴性，腦電圖檢查可見廣泛慢波，腦MRI可見雙側蒼白球小腦皮質T2高信號，血液檢查可見肝功能處于正常范圍伴高血氨癥，且高血氨癥與VHE昏迷高度相關。治療方案以停用丙戊酸鈉為最基本方法，輔以乳果糖排氨，左旋肉堿加速尿素循環等治療。
本例患者應用丙戊酸鈉4 d后出現癲癇發作，加大劑量3 d后，突發意識障礙，頭顱CT未見出血梗死灶，肝腎功能正常，而血氨、丙戊酸鈉血藥濃度升高，符合VHE的診斷。本病例在起初癲癇發作時加用了地西泮治療。地西泮作為苯二氮卓類藥物，具有鎮靜、抗驚厥、中樞性肌肉松弛以及較弱的催眠作用，通過激活苯二氮卓受體，地西泮可以增強γ-氨基丁酸（GABA）介導的中樞神經系統抑制作用。Dhillon等指出丙戊酸鈉會增強地西泮的作用效果，對健康受試者進行的研究表明，加入丙戊酸鈉后，地西泮的血漿清除率下降了25%，游離地西泮血濃度增加了90%。而進一步的研究發現丙戊酸可置換與血漿蛋白結合的地西泮，抑制地西泮的代謝。另外，Vinar等的研究也得出類似結論。
本病例地西泮使用時間不長，未見中毒征象，因此考慮地西泮并非導致昏迷的主要因素，此患者在應用氟馬西尼對抗地西泮后出現短暫意識狀態好轉，故地西泮可能是導致患者昏迷的輔助因素之一，加重了丙戊酸鈉腦病昏迷的病情進展。本病例VHE診斷明確，予以對癥治療后患者恢復良好，但回顧其診療經過亦存在不足，主要包括：（1）現階段對于地西泮與丙戊酸鈉聯合作用機制仍未完全闡明，在兩藥聯合應用抗癲癇治療時，其實用量可能需小于兩者分別單獨應用時的用量。（2）4月11日癲癇發作時，僅根據臨床表現輕易診斷為抗癲癇藥物劑量不足，并給予加大丙戊酸鈉劑量及加用地西泮的不當處理，沒有進一步完善腦電圖，頭顱MRI等相關檢查，忽略了VHE發病的可能性。
本病例提示我們：VHE作為丙戊酸鈉應用后罕見的并發癥，因為臨床表現不典型，極易與一般性癲癇相混肴，在診療過程中出現諸如此類情況時，應仔細分析原因完善檢查，切不可一味加大抗癲癇藥物用量。另外地西泮及丙戊酸鈉作為常用藥物，已廣泛應用于臨床抗癲癇治療，本病例診治過程中發現地西泮可能延緩了VHE的恢復進程，提示我們在兩藥合用時應考慮適當減少各自的用藥劑量，具體的用藥方案有待進一步的研究。