[摘要]
基因印記是等位基因依賴雙親性別表達的不符合孟德爾遺傳定律的特殊遺傳現象。基因印記異常調節可引起一些遺傳性疾病。在人類染色體11p15.5和15q11-13存在兩個印記基因聚集區，兩個區域的基因印記異常調節引起前者為貝-威綜合征，后者為普-威綜合征和安格爾曼綜合征。作者對最近幾年在這方面的最新研究進展進行了綜述。從這些研究結果可以了解以前遺傳學不能解釋的某些遺傳疾病的發病機制，從而為這些疾病的預防和治療帶來希望。
[關鍵詞] 基因印記；遺傳性疾病；貝-威綜合征；普-威綜合征；安格爾曼綜合征
Gene Imprinting and Genetic Diseases
Zhu
Xike Wang Zhenyu Li Qiang Laboratory of Medical Genetics, Central
Laboratory; The Second Clinical College, China Medical University,
Shenyang 110004, China. E-Mail: xikezhu@yahoo.com
The Department of Anatomy, The Basic Medical College, China Medical University, Shenyang, 110001, P.R.China
[Abstract]
Gene imprinting is a special genetic phenomenon out of line with
Mendel’s law, in which the transcription and expression of alleles
depend on parental sex. It was reported that abnormal adjustment of gene
imprinting may result in some genetic diseases. There are two clusters
of imprinting genes in human chromosome, one is 11p15.5 related to
Beckwith-Wiedemann syndrome and another is 15q11-13 related to
Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome. This paper reviewed the
research progress in these fields. These studies provide important basis
for understanding the mechanism of causing the genetic diseases that
could not be explained by previous genetics and for preventing and
treating the genetic diseases.
[Key words] gene imprinting; genetic disease; Beckwith-Wiedemann syndrome; Prader-Willi syndrome; Angelman syndrome
1 介 紹
高等動物的基因組為兩倍體，受精卵從雙親中各繼承了一套基因組。每一個常染色體均為雙拷貝，父源和母源常染色體基因都能有均等的機會表達或受到抑制，這是孟德爾遺傳定律的基本要素。上世紀90年代開始，發現了不符合這個定律的遺傳現象。某些基因呈單等位基因表達，即父源與母源的基因拷貝不能同時表達，并且，父源或母源等位基因通過某種特異的基因修飾機制，特異性地抑制另一母源或父源染色體等位基因表達。例如：胰島素樣生長因子2基因（insulin-like
growth factor 2,
IGF2）只表達源自父親的等位基因，母源等位基因被抑制。相反的例子，胰島素樣生長因子2受體基因（insulin-like growth
factor 2 receptor,
IGF2R）為源自父親的等位基因不表達，只表達母源等位基因。這種現象可能是在父母受精卵形成過程中，特異性地對源自父親或源自母親的等位基因做一印記使其只表達父源或母源等位基因。這種現象被稱作基因印記（gene
imprinting）或基因組印記（genomic imprinting）。
臨床上很早就發現父源和母源等位基因不均等表達的類似基因印記的現象，如睪丸性畸胎瘤和卵巢性畸胎瘤。睪丸性畸胎瘤細胞的兩套基因組都是來自孤雌生殖發生的父源染色體，表現為腫瘤無胎兒成分。而卵巢性畸胎瘤細胞有兩套雌核生殖發生的母源基因組，腫瘤有胎兒成分。這說明，人類在發育初期來自父母雙方的基因組也不是均等的，也有基于父母性別的類似基因組印記現象的存在。
基因印記的機制現在還不完全了解，從到目前為止的研究成果看，與DNA的甲基化[1～3]，染色質構造的改變[4]，DNA復制時機的變化[5]和非編碼RNA的調節作用[6]有關。
目前，關于基因印記的研究已成為分子遺傳學的一個重要領域，已有數十個印記基因被發現和克隆。已發現這些基因與機體發育的許多方面有關，如胎兒發育和胎盤生長，細胞分裂和個體行為。因此，正常印記模式的改變在臨床上會引起許多疾病。本文介紹基因印記在人類遺傳疾病發生中的作用的最新研究進展。
2 與遺傳疾病的關系
目前已知的大多數印記基因都是與生長和分化有關的基因。由于印記基因是父源或母源單等位基因表達，基因表達產物量在影響該基因功能方面有重要意義。印記基因引起疾病主要表現在兩個方面，一是印記等位基因的再活化，即印記丟失（loss
of imprinting, LOI）；二是印記基因的另一拷貝等位基因異常造成該基因失活，而非印記基因是兩等位基因同時失活引起疾病。
下列現象出現可懷疑其致病基因為印記基因。①遺傳形式和父母的性別有關，例如，胰島素依賴性糖尿病是父源等位基因為致病基因的時候發病，異常源自母親等位基因的時候不發病。原因可能是這個致病基因源自父親的表達，源自母親的不表達。②父源二體型或母源二體型引起的疾患。例如：西拉綜合征（Silver-Russell
syndrome）為7號染色體父源二體型，就是說7號染色體的兩條都是源自父親，無源自母親的7號染色體。所以，此病可能是由于源自母親等位基因不能表達，而全無母親等位基因表達產物所致。③由遺傳不均一性消失而偏向母源染色體增多或偏向父源染色體增多性癌癥。例如：母源選擇性11號染色體缺失所引起的小兒腫瘤，其原因可能為母源等位基因表達的抑癌基因不能表達而致腫瘤發生。目前發現許多疾病的發病與基因印記相關。本文重點介紹目前為止研究較充分的貝-威綜合征，普-威綜合征和安格爾曼綜合征。
2.1 貝-威綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS）
BWS是以巨大舌，臍膨出和生長過剩為三大主要特征的先天性疾病，同時伴有內臟腫大（主要為肝、腎和脾的腫大），出生時低血糖，單側肥大（身體的一側生長過剩）等生長異常。發病率為0.07%，無性別差異，85%為散在發病，15%為家族性遺傳，符合常染色體顯性遺傳[7]。家族性遺傳為母親單側遺傳，因此顯示了和基因印記有關[8]。BWS致病基因尚不完全清楚，已經知道BWS的致病基因位于第11號染色體短臂15.5區域（11p15.5）[9]，在這個基因組區域，IGF2、H19、INS、KvLQT1、LIT1和p57KIP2等印記基因聚集存在，其中IGF2、H19、p57KIP2和LIT1等基因與機體的發育和分化有關。有許多關于它們和BWS相關研究的報道，其中p57KIP2，LIT1作為其致病基因的可能性尤其引人注目。
p57KIP2為依賴cyclin激酶（CDK）抑制劑，在細胞周期的G1/S期與cyclin/Cdk相結合，阻礙其磷酸化過程，使細胞分裂停止于G1期，顯示了其在細胞生長和分化上有重要作用[10]。這個基因為母源等位基因表達，父源等位基因的表達因印記而被抑制[10-12]。
BWS患者的p57KIP2基因變異出現率大約在5%～17%[13-16]。從變異的特點看，首先發生變異的患者本人為雜合子，變異是從攜帶者母親遺傳而來，這個特點與疾病為顯性遺傳，也是從攜帶者母親遺傳而來的臨床事實相一致。另外，常為BWS并發癥的Wilms瘤有p57KIP2表達低下，也顯示了p57KIP2和BWS致病有關[12]。但是，由于BWS患者p57KIP2基因突變的頻率較低，以及p57KIP2基因敲除鼠的表現型未完全展示BWS的癥狀，說明僅僅p57KIP2不能解釋BWS的致病原因[17]。同在11p15.5印記基因聚集區的IGF2和H19也是BWS的可能候選基因，IGF2和H19受一個增強子調節，有互相競爭抑制的作用。有促生長作用的父源基因IGF2過分表達時，母源有抑制生長作用的H19表達，抑制IGF2的表達[18]。在BWS患者，母源IGF2失去印記狀態而表達，發生LOI，其結果是IGF2的表達量比正常多一倍，與父源染色體三體型和二體型致病機制類似。這個結果已被IGF2轉基因鼠試驗所證實[19]。近幾年有研究報告，在11p15.5區印記基因KVLQT1的內含子內有反義鏈的轉錄，被命名為LIT1（long
QT intronic transcript
1），為印記基因。正常時父源等位基因表達，發現許多BWS患者的LIT1基因既轉錄父源等位，也轉錄母源等位基因，顯示了LOI[20-22]。LIT1的LOI大約占到BWS患者的20%～58%[22]。11p15.5印記基因聚集區內的某個單個基因尚不能完全解釋BWS的發病，這些基因有共享調節機構的傾向，BWS發病可能是多個基因共同作用的結果。BWS的發病機制還有待進一步的研究。
2.2 普-威綜合征（Prader-Willi syndrome, PWS）和安格爾曼綜合征（Angelman syndrome, AS）
PWS和AS是兩種臨床癥狀和遺傳形式不同的遺傳疾病，但是，兩者的致病因素都與15號染色體長臂11-13區（15q11-13）印記基因聚集區有關。
PWS的臨床癥狀主要有肌張力低下、身材矮小、外生殖器發育不良和精神發育遲緩等。PWS的大部分患者（約75%）的致病原因為染色體15q11-13缺失，而且，缺失主要發生在父源染色體。其余患者（25%）的染色體核型可見母源二體型。由此可見，PWS是由于15q11-13父源基因表達的欠缺所引起，與基因組印記的調節有重要關系[23]。已經發現，15q11-13區域存在SNRPN等數個印記基因，而且，這些印記基因都是父源等位基因表達，母源等位基因受抑制。
AS以重度精神發育障礙、步態失調和發作性大笑為主要臨床癥狀。已經知道，其致病因素為與PWS幾乎相同的染色體區域缺失。AS與PWS不同，大部分患者（75%）為母源染色體缺失，父源二體型占2%，23%的患者為散發病例，由此可推測，AS的發病也與基因印記的調節有關，致病基因可能為母源等位基因表達的印記基因[23]。
從PWS和AS的發病特點可推測，正常時，在父源染色體的15q11-13區域，PWS致病基因轉錄表達，AS致病基因轉錄抑制。另一方面，在母源染色體，PWS致病基因表達受抑制，AS致病基因轉錄表達。15q11-13的大約250kb這個區域被稱作印記中心（imprinting
center,
IC），它在調節印記狀態及PWS和AS發病上起著重要的作用[24，25]。提出IC的理由是由于在15q11-13包括SNRPN基因的一個區域的缺失，造成本來父源等位基因表達的某些基因表達受抑制，引起PWS。在此區域也觀察到DNA甲基化的異常。所以，推測在SNRPN的附近，可能有一個控制父源等位基因印記的區域或DNA片段，這個區域或DNA片段決定該領域基因的表達或抑制。另一方面，由于AS也有SNRPN區域的缺失，推測這個基因組區域同時控制引起PWS和AS的基因表達。IC調節基因表達的機制可能類似于X染色體的不活化。XX的雌性在受精后，一條X染色體隨機性地不活化，而在基因印記，據生殖細胞階段性的不同決定基因的活化或不活化。IC可能就是調節這個活化/不活化的機構。這個調節可能是由DNA的甲基化和調節基因的表達等來完成。PWS和AS可能就是由于IC的缺失和堿基突變引起IC調節障礙的結果。
3 結束語
基因印記的研究是遺傳學新的研究領域，印記異常調節引起遺傳疾病的機制有待進一步深入了解。在以前的遺傳學原理不能解釋的遺傳病中，與基因印記異常相關的可能還有很多。期待對基因印記調節機制和生物學意義的研究能進一步了解更多原因未明的遺傳性疾病的發病機制，給預防和治療這些疾病帶來希望。
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