基因療法與接種疫苗結合鼻腔注射有望打敗流感

一種名為F16的抗體能夠保護動物免遭一系列流感病毒的侵襲。

　　James Wilson是美國賓夕法尼亞大學的一位居領導地位的基因療法研究員，他將這個想法歸功于2010年4月他與比爾·蓋茨的一次會談。Wilson那時一直在研究一種無害的基因治療工具——稱為腺關聯病毒（AAV）——是否可以作為基因運載工具治療像囊腫性纖維化和血友病這樣的遺傳疾病。蓋茨基金會旨在關注全球健康問題，他“問我是否可以將AAV-介導療法應用于流行性感染和新發感染上”，Wilson回憶說。

　　Wilson被這個想法深深吸引。依托艾滋病研究人員所作的動物研究以及自己在囊腫性纖維化方面所做的工作，他想知道，一種經過專門設計的AAV是否能夠將編碼了流感抗體的基因傳遞給覆蓋著支氣管的細胞。如果這個療法可以達到預想的效果，這些所謂的上皮細胞就會在病毒試圖導致感染的地方產生流感抗體。

　　研究最開始涉及的一個關鍵問題就是決定產生哪些抗體，因為有眾多不同的流感病毒株；一個放之四海而皆準的解決方案將是最理想的。隨后，2011年瑞士貝林索納生物醫學研究所的免疫學家Antonio Lanzavecchia發表在《科學》上的一篇論文稱他們的研究隔離了一種罕見的“廣泛中和抗體”，它能夠抵御多種流感毒株。

　　Wilson和同事設計了AAV從而可以攜帶針對這種罕見抗體的基因。當他們將這種病毒注射到老鼠和雪貂的鼻子中時，這些動物的上皮細胞產生了實驗希望得到的抗體，然后他們利用一系列危險的流感病毒來“考驗”這些動物，而這些病毒沒有一種單一的疫苗可以抵御，其中包括H5N1——該病毒能夠使人類和家禽死亡，還有導致臭名昭著的1918年流感大流行的H1N1。5月29日發表在《科學—轉化醫學》雜志上的報告稱，在預防疾病方面，這種抗體在大多數情況下可以提供堅實的保護。

　　“這是一項很出色的研究。”Lanzavecchia說這個成果大部分要歸功于2002年在防治艾滋病病毒領域首次開展類似實驗的研究人員。“這是一個對由其他團隊開創的方法的新應用。”他說，“主要問題是：你想如何使用這個方法？基因療法預防流感可持續與否？”

　　他解釋說，問題在于這種戰略不同于疫苗接種，后者會使免疫系統產生的抗體同時能夠讓身體在接種的幾年甚至幾十年里都知道怎樣產生抗體。在這一研究中，AAV充當特洛伊木馬的角色，它引導支氣管上的上皮細胞產生抗體；現在的問題是上皮細胞能夠在多長時間里繼續產生抗體。

　　賓夕法尼亞州費城兒童醫院的分子病毒學家Philip Johnson曾參與AAV的早期研究以及類人猿感染艾滋病病毒抗體的研究，2009年他將一個以猴子為實驗的研究結果發表在《自然—醫學》雜志上，他所研究的載體有效工作了1年多的時間。相比之下，在Wilson的研究中，AAV的效力在猴子試驗進行了約3個月時就開始逐漸減弱。Johnson說，一個關鍵的區別是，他將載體注射到猴子的肌肉里，而肌肉中存在著能長時間存活的細胞，而Wilson將載體噴射到猴子的鼻子里。他指出：該療法所依賴的支氣管上皮細胞會不斷地脫落。

　　Wilson承認在流感大流行期間僅僅提供3個月的防護時間“并不是最佳”的。他現在的工作正致力于增加該療法的耐久性，他說他的目標是將耐久性延伸到6個月。但他說，這個目標并不是讓載體永久性地產生抗體。而不這樣做的部分原因是出于對安全的考慮。Wilson曾領導了一個以腺病毒載體為研究對象的基因療法研究，而該研究因為在1999年造成病人Jesse Gelsinger的死亡而出名，該事件給整個研究領域帶來了重大挫折。盡管AAV從未在人類身上造成任何傷害，但人工病毒載體總是有許多未知數。