人類基因組中超98%的遺傳變異位于非編碼區，這些變異通過調控染色質可及性、三維構象、剪接加工等多種分子機制影響基因表達，最終導致疾病發生。由于調控機制的復雜性和細胞類型特異性，目前解讀非編碼變異的分子效應仍是重大挑戰。現有深度學習模型在預測功能基因組特征時，往往在輸入序列長度與預測分辨率之間難以兼顧，同時在多模態預測方面也存在局限性，這極大地制約了人們對基因組調控密碼的理解。
近日，谷歌DeepMind公司推出一種深度學習模型——AlphaGenome，能夠更全面、更準確地預測人類DNA序列中的單個變異如何影響基因調控的廣泛生物過程。AlphaGenome可分析多達100萬個DNA堿基對，以單堿基分辨率預測與調控活動相關的數千種分子特性；并通過比較突變序列和未突變序列之間的預測結果，來評估基因變異的影響。在超20項基準測試中，該模型表現優異、達到或超過了現有最強外部模型的性能，為科研人員提供了從序列進行基因組軌跡和變異效應預測的工具。
據悉，DeepMind將通過AlphaGenome API（https://github.com/google-deepmind/alphagenome），提供預覽版AlphaGenome用于非商業研究，并計劃在未來發布該模型。
與現有DNA序列模型相比，AlphaGenome的特點包括：
◆高分辨率的長序列上下文輸入預測
AlphaGenome模型以長達100萬個堿基對的DNA序列作為輸入，對數千個功能基因組軌跡進行預測，且預測分辨率可達單堿基級別。
◆綜合多模態預測
AlphaGenome能夠預測11種分子模態，包括基因表達（RNA-seq、CAGE-seq、PRO-cap）、剪接模式（剪接位點、使用率、連接點）、染色質狀態（ATAC-seq、組蛋白修飾等）及染色質可及性（Hi-C），提供更全面的基因調控信息。
◆高效變異評分
除預測各種分子特性外，AlphaGenome還能在1秒內高效地評估基因變異對所有這些特性的影響。
◆新穎的剪接位點建模能力
AlphaGenome能夠直接從序列中明確模擬剪接點的位置及表達水平，為理解遺傳變異如何影響RNA剪接提供更深入的見解。
圖1. AlphaGenome模型架構、訓練機制和綜合性能評估
AlphaGenome是首個將多模態預測、長序列上下文和單堿基分辨率統一到單一框架中的模型。AlphaGenome采用了U-Net網絡架構，借助卷積層捕捉短序列模式，通過Transformer模塊建模長距離依賴關系，實現了對100萬個DNA堿基對的高效處理。模型包含序列編碼器、Transformer模塊、成對交互模塊、解碼器和任務特定輸出頭五個核心組件，可生成一維和二維的序列表示，分別用于基因組軌跡和染色質接觸圖的預測。
在訓練過程中，研究團隊采用預訓練和蒸餾兩階段策略，對ENCODE、GTEx、4D Nucleome和FANTOM5等大型公共聯盟數據進行訓練。這種訓練策略使得AlphaGenome在NVIDIA H100 GPU上單次預測耗時不到一秒，極大地提高了大規模變異效應預測的效率。
接下來，研究團隊在人類和小鼠基因組中對AlphaGenome進行跨模態基準測試。
在24項基因組軌跡預測任務中，AlphaGenome表現出色，在其中22項中性能超越外部模型。如在基因表達預測方面，與多模態模型Borzoi3相比提升17.4%；染色質構象方面，接觸圖譜相關性較Orca提升6.3%；轉錄起始軌跡方面，PRO-cap信號預測相關性較ProCapNet8提升15%；在可及性上也優于ChromBPNet10。
在26項變異效應預測評估任務中，AlphaGenome同樣性能優異，在24項中優于外部模型。以剪接變異效應預測為例，其是首個能同時預測剪接位點、剪接位點使用情況和連接位點的系統。在ClinVar致病性變異預測等多個基準測試中，其復合評分表現突出，在6項基準測試中達到了state-of-the-art （SOTA）水平。
對于基因表達調控相關任務，AlphaGenome在表達數量性狀位點（eQTL）效應預測上優勢明顯，其對eQTL效應大小和方向的預測準確性均超越了Borzoi等模型。在染色質可及性和轉錄因子結合變異預測中，AlphaGenome在多種族的caQTL、dsQTL和bQTL評估中均實現領先性能。
圖2.AlphaGenome與其他方法的比較
在解析T細胞急性淋巴細胞白血病的致癌機制時，AlphaGenome精準重現TAL1基因三種致癌變異分子效應：5'新增強子突變、內含子單核苷酸變異和3'新增強子等三類變異可通過上調TAL1癌基因表達發揮作用，展現了其在解析復雜變異機制方面的能力。
圖3.AlphaGenome解析跨模態的變異效應
最后，研究團隊還進行了消融實驗，以驗證對AlphaGenome性能有較大影響的關鍵設計和訓練決策。結果顯示，1 bp分辨率訓練效果最佳，尤其適用于剪接和可及性等精細任務；1 Mb輸入序列訓練并結合完整背景預測性能最優；蒸餾策略可在保證性能的同時大幅降低預測成本；多模態學習則有助于提升模型的整體預測能力。
紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究員Caleb Lareau博士表示：“這是該領域的一個里程碑。我們第一次擁有了一個單一的模型，其能夠將遠程上下文、基礎精度和各種基因組任務的最先進的性能統一起來。”
AlphaGenome首次實現兆堿基尺度下多模態調控變異的統一預測，大幅提升了變異效應預測的準確性與全面性，為疾病理解、合成生物學及功能基因組學研究提供了強有力的工具。雖然該模型當前仍存在遠端調控元件預測精度不足、條件特異性效應建模待改進等局限，未來通過整合單細胞數據、拓展數據模態等研究方向的探索，相信AlphaGenome有望進一步完善，為破解基因組調控密碼、推動生命科學研究持續貢獻力量。
參考文獻：
1.https://deepmind.google/discover/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome
2.https://storage.googleapis.com/deepmind-media/papers/alphagenome.pdf
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