基因編輯讓早衰小鼠壽命延長25％

　　年齡增長會增加很多疾病發生的風險，例如心臟病、癌癥和阿爾茲海默癥。所以，科學家們一直在試圖找到延緩衰老的方法。

　　2019年2月18日，《Nature Medicine》期刊上發表一篇最新文章，揭示了一種新的基因療法或有助于延緩衰老。

　　來自Salk研究所的科學家們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功抑制了患有Hutchinson-Gilford早衰綜合征的小鼠的快速衰老。這一罕見疾病同樣也折磨著人類。

　　“衰老是一個復雜的過程，細胞會在這一過程中失去功能。所以，我們需要找到驅動衰老的關鍵分子。”文章作者、Salk研究所基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，“早衰是一種研究衰老的理想模式，因為它允許我們設計干預措施，并對其改進、驗證。”

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0343-4

　　早衰病因

　　Hutchinson-Gilford早衰癥是一種罕見的致命性遺傳疾病，其主要的致病因素是LMNA基因的突變。

　　通常，LMNA基因在細胞內表達兩種相似的蛋白質：核纖層蛋白A（lamin A）和核纖層蛋白C（lamin C）。該基因的突變會讓核纖層蛋白A轉變成早衰蛋白（progerin），一種縮短、有毒版的核纖層蛋白A，會隨著年齡增長而累積，并在早衰患者體內加劇。

　　無論是人類還是小鼠，早衰都會引發許多衰老的跡象，包括DNA損失、心臟功能障礙和壽命顯著縮短。

　　利用“魔剪”減緩衰老

　　“我們的目標是減少因LMNA基因突變而導致細胞內progerin積累的毒性。”文章共同一作、Izpisua Belmonte實驗室的研究員Hsin-Kai Liao解釋道。他們推測，通過CRISPR / Cas9技術可以實現這一預期。

圖片來源：CC0 Public Domain

　　研究團隊利用腺相關病毒（AAV，插入有兩種合成的引導RNAs和報告基因）將CRISPR/Cas9系統傳遞早衰小鼠模型的細胞中。引導RNA將牽引Cas9蛋白靶向特定的DNA，并進行剪切，使得核纖層蛋白A和progerin失去功能，但是并不會破壞核纖層蛋白C。報告基因負責幫助研究人員追蹤被AAV感染的組織。

　　治療2個月后，患病小鼠變得更強壯、更活躍，它們的心血管健康得到了改善，主要表現為主動脈血管退化減弱、心率遺傳緩慢發作延遲（這是早衰和老年人常出現的兩個問題）。

兩只相同年齡的早衰小鼠，左側小鼠接受治療（更大、更健康），右側小鼠未接受基因治療。（圖片來源：Salk Institute）

　　總體而言，使用CRISPR/Cas9技術靶向核纖層蛋白A和progerin，可以顯著改善早衰小鼠的生理健康和壽命。治療后的小鼠表現出與正常小鼠相似的活動水平，并且它們的壽命大約增加了25％。

　　這是基因編輯療法首次應用于早衰癥的治療。“如果可以提高病毒感染各種組織的效率，我們將有望進一步延長壽命。” Izpisua Belmonte實驗室的博士后Pradeep Reddy表示道。當然，現在還只是開始，依然需要投入很多研究。