１７世紀中葉，當顯微鏡最初得到應用的時候，荷蘭自然學家安東尼·列文虎克用它觀測到了細菌和血細胞。“我在大多數時候總是很驚奇地看到，”他描述著從牙齒刮下來的一點薄片，“那上面有許多非常小的活著的微生物，這是一幅悅人的動景。”三個半世紀后，憑借激光共聚焦顯微鏡，科學家看到了細胞最為復雜的三維結構圖像。
大約五年前，伴隨著基因芯片，也稱ＤＮＡ微陣列的發明，對細胞的深入探索開始轉向基因組層次。通過檢測信使ＲＮＡ表達水平，芯片提供了細胞基因表達的全貌。這其中一部分基因呈活化狀態，而一部分呈靜止狀態。基因表達的變化狀況為我們提供了監控細胞正常或異常活動的一個視角。
在基因組研究所，機器人將６００００種ＤＮＡ分子分別點布到基因芯片玻片上，芯片上的每個點都具有不同的單鏈ＤＮＡ分子。在分析組織標本的時候，熒光標記的ＲＮＡ分子結合在相應的ＤＮＡ上；每個點的亮度與特定基因的ＲＮＡ表達水平相一致。這種機器人工作很象是一臺裝滿ＤＮＡ分子的桌面噴墨打印機。
與顯微鏡在幾個世紀后才顯示出最廣泛的用途相比，ＤＮＡ微陣列很快地展示了它的前景。最近，有研究組已經發表了令人興奮的證據表明，不久芯片將告訴外科醫生病人的早期腫瘤是否將發生轉移，或者它是否對化療有反應。在基礎生物學，微陣列研究同時也提供了一些對傳統觀點挑戰的見解。
與此同時，熱衷于微陣列研究的工作者一方面正致力于確立一個能夠加速大規模交換微陣列數據的標準，另一方面為了得到有用的臨床資料，也正在致力于加倍發揮芯片技術本身的力量。
預測腫瘤轉移
麻省理工學院基因組研究中心懷特·黑德研究所上個月發表了一篇有趣的微陣列相關論文。利用Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆ）商品化的基因芯片，研究員們在幾種類型的腫瘤中發現了一組預測腫瘤發生轉移和患者早期死亡的基因表達標記。與此同時，該研究也對“一小部分‘無賴’腫瘤細胞煽動了轉移”這一腫瘤學研究的傳統觀念提出了挑戰。
這個研究小組首先分析了１２例轉移腫瘤標本和６４例原發腫瘤標本，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、子宮癌、卵巢癌。比較這些腫瘤標本的芯片數據后，這個小組發現，在芯片代表的１６０００個基因中，一組包含１２８個基因的信號最好地識別了某腫瘤是原發的還是轉移的。
盡管這組基因正確地預測了大多數腫瘤標本，還是有一些標本被錯誤地分類。在檢驗獲得的數據后，研究小組得到了一個新的想法：可能在被錯誤分類的原發腫瘤標本中，包含了一組代表轉移的遺傳學程序基因。如果這是正確的，該假說將解釋他們的發現。它也包含了一個更重要的結論：他們的這組１２８基因信號可能能夠區別僅僅在原發部位生長的腫瘤和已作好準備進行擴散的腫瘤。
為了驗證該想法，研究者們分析了６２個早期肺癌標本的基因表達譜。像前一組腫瘤標本一樣，肺癌標本按照這１２８個基因的表達譜被分成兩類。查看病人的記錄證實了他們的預想：那些含有代表轉移遺傳學程序基因表達模式的腫瘤患者較早死亡（P=0.009）.。
Ｒａｍａｓｗａｍｙ醫學博士（波士頓Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ腫瘤研究所的腫瘤學家，懷特·黑德研究所研究員）說：“這種預測非常好，在統計學上能夠看到生存曲線顯著的差異，最初做的比較使用了較小數目的腫瘤標本，令人吃驚的是，我們從已經得到的研究結果中發現了更多的信息。”
接下來，為了使預測方法更簡潔，研究小組把最初的１２８個信號基因削減到了１７個。在用各種方法查看數據后，研究員們發現１７個基因就像那組較大數目的基因一樣準確地預測腫瘤發生轉移和患者的早期死亡(Ｐ＝０．０１)。
“整項工作最有趣的部分是想法，如果真的是一些‘無賴’或者‘叛徒’細胞導致轉移，那么你不可能在原發腫瘤中找到它的蹤跡。”Ｒａｍａｓｗａｍｙ發表了這些結果，并在和其合作者在給自然遺傳學雜志的一份研究來信中說，“這表明，從一開始，或者從某個非常早的階段，腫瘤就被預先決定轉移還是不轉移。”
為了證實他們的發現，研究組在幾十例早期乳腺癌、前列腺癌和腦瘤標本中分別檢測１７個基因的表達譜，發現這些基因的表達譜也在這些腫瘤中能夠預測轉移(Ｐ值分別為Ｐ＝０．０２, Ｐ＝０．２２,Ｐ＝０．０３)。“這使人驚奇地想到，可能有一組基因能在多種類型的腫瘤中具有預測性，” Ｒａｍａｓｗａｍｙ說，“如果這是事實，你可以想象到可能會有某種常規的方法預測某個腫瘤是否將要轉移。”
Ｒａｍａｓｗａｍｙ提醒說，這一發現仍處在研究階段，距離臨床應用還有一段距離。他說：″我們的確將一些腫瘤標本進行了錯誤的分類。″他想將腫瘤標本量再擴大１０倍，去發現可能更精確地預測轉移的基因。
支持這一理論的證據在微陣列研究者中引起巨大反響。Ｔｒｅｎｔ博士（最近擔任了位于馬里蘭州Ｂｅｔｈｅｓｄａ國立人類基因組遺傳研究所腫瘤遺傳學研究組主席）認為“這是一個從較少樣本中得到非常令人興奮的研究結果的極好例子。”
預測化療效果
另外，國家腫瘤研究所的一個研究組和幾家醫學學術中心各自進行著一項相似的工作：用一種“淋巴芯片”預測擴散的大Ｂ細胞淋巴瘤病人的化療效果（在美國每年有１６０００人患此病）。一般來說，標準的化療方案僅對約４０％的病人有幫助。將那些預期不會在使用化療藥物中受益的患者鑒別出來，不僅能避免昂貴的治療費用，還能使他們免受不良反應的痛苦，這個目標促使國家腫瘤研究所高級研究員Ｓｔａｕｄｔ（醫學博士）幾年前投入到芯片研究。
在分析了２４０例患者的活檢組織后，研究者按照１７個基因的表達水平把患者分成組。（這是一個巧合，懷特黑德研究所使用了同樣數目的基因）。利用這些基因的表達水平，研究者創造了一條預測化療方案預后的準則Ｐ＜０．００１。他們確信這條準則將最終代替外科醫生現在使用的國際預后指數（ＩＰＩ）來評估擴散大Ｂ細胞淋巴瘤患者對化療的反應情況。國際預后指數在識別二線治療的最好候選方案并不總是成功的，Ｓｔａｕｄｔ說。
例如，用國際預后指數，在他所研究的２４０例患者中，３２例被劃分到預后最差組。可在事實上，其中的４例患者通過標準的化療方案治愈了。基因表達譜則準確地區分出了他們。
獲得可重復的結果
正當這樣有前景的結果報道日趨頻繁的時候，微陣列研究受到了巴別塔綜合征的挑戰。因為對于芯片的大部分技術操作來說，每個實驗室各有不同，并且許多因素能夠干擾組織標本的制備（用于芯片分析），所以實際上，每個實驗都被賦予了一種獨特的，通常是不可重復的印記。
“當你開始去分析表達數據、年齡、組織、它們被怎樣處理的，所有的這些都影響研究結果，”Ｑｕａｃｋｅｎｂｕｓｈ博士（馬里蘭州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ實驗室基因組研究中心微陣列科學家）說，“然后你才會意識到每次實驗得到的只是表面上數以萬計的數字。你可以得到標準化的數據，未標準化的數據，表達比率，類似這樣的其他數據。你所看到的那些發布在網頁的數據，僅僅是一種大雜燴。已經說不出多少次我把其中一篇文章作為參考標準，按照他們方法學部分所敘述的做，得到了完全不同的結果。”
甚至細微的實驗步驟差別也會導致問題。Ｔｒｅｎｔ，ＮＨＧＲＩ的前任研究員，敘述了某研究組不能重復他自己結果的例子。最后，研究員們在ＲＮＡ提取過程的一個步驟找到了差異：一個技術員用離心機室溫旋轉檢測管，而另一個技術員用的離心機卻帶有預冷轉頭。預冷的標本表達“冷休克”基因，Ｔｒｅｎｔ說，這干擾著數據分析。“甚至與樣品收集、分離和預備相關的簡單操作都非常重要。”他又說。(也見 ＪＡＭＡ． ２００１２８６２２８０－２２８８．)
在菲尼克斯起飛
六月，Ｔｒｅｎｔ在他的家鄉，美國菲尼克斯市，開始了一項新的探索。他準備彌補芯片技術標準的不足。在過去的５年中，Ｔｒｅｎｔ從城市、政府和私人渠道獲得的高達１億美元的資金資助。他準備建立一個包含１萬份腫瘤標本和正常組織標本（均在嚴格的道德規范指導下收集）的公用芯片數據庫。按照新聞發布，這個數據庫將在基因芯片研究領域“建立期待已久的標準語”。Ｔｒｅｎｔ說：“產生的所有數據將被放到公共領域，不受限制。這將真正成為公用的資料。”
微陣列基因表達數據組建于１９９９年，目前已經同所有主要的參與成員，大學、設備生產者和科學雜志形成了聯盟。“我們想采用一種標準，（這樣的標準）不需要在將來某一天再去創造，” Ｑｕａｃｋｅｎｂｕｓｈ，一位微陣列基因表達數據組成員說道，“事實上，這里已經具備了很多契機。”
２００１年，研究小組提出了旨在提高芯片數據發表質量的標準Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００１２９３６５。收到反饋后，研究小組精煉了標準，稱之為ＭＩＡＭＥ（關于芯片實驗的最低限度信息），并把它寄給雜志編輯。幾種雜志，包括Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｅｌｌ和Ｌａｎｃｅｔ，現在均要求或者建議芯片文章作者遵照ＭＩＡＭＥ。
隨著ＭＡＧＥ－ＭＬ，一種可提供儲存和分析芯片研究計算機語言的發展， 基因芯片研究者向他們的目標前進。這種語言提供了處理芯片數據的框架。正如應用于世界互聯網的ＨＴＭＬ語言一樣，ＭＡＧＥ允許簡易的信息交換，Ｑｕａｃｋｅｎｂｕｓｈ指出。
Ｔｒｅｎｔ注意到，正在建立的標準是挖掘ＤＮＡ微陣列的全部潛力的重要前提。他說：“我絕對相信這些標準對檢測腫瘤的遺傳標記，監控各種腫瘤治療的反應譜等起到重要作用”。
或者，正如列文虎克所說，腫瘤遺傳學的研究更像是“非常小的活著的微生物，很悅人的一幅動景。” ［ＪＡＭＡ，２００３，２８９（２）：１５５］