復旦大學最新CancerCell文章

　　來自復旦大學生科院，加州大學圣地亞哥分校等處的研究人員揭示出了胰腺癌中乳酸脫氫酶A(LDH-A)的一種上調作用機制，指出LDH-A的一種乙酰化修飾會抑制其活性，并靶向分子伴侶介導的細胞自噬，因此在胰腺癌患者體內，這種乙酰化會減少，并伴隨LDH-A蛋白表達水平的增高。這一研究成果公布在3月21日Cancer Cell雜志在線版上。

　　文章的通訊作者是復旦大學生科院管坤良教授，熊躍教授(同屬于北卡羅納大學生物化學與生物物理系)，以及雷群英教授，這一研究團隊曾在2006年于 Science雜志上發表文章，初步探明了基因突變促進神經膠質瘤生長的分子機理，找到了遏制腫瘤生長的有效代謝物，為神經膠質瘤及其他腫瘤的治療帶來新的曙光。

　　腫瘤細胞通常需要增加葡萄糖的攝取，以及乳酸堆積。乳酸是由乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A，LDH-A)催化丙酮酸產生的，這種酶在癌細胞中常常過量表達，對于細胞生長具有重要的意義。

　　研究發現c-Myc或HIF1α轉錄增高，也許促進了某些癌癥類型中LDH-A的表達量，在這篇文章中，研究人員對LDH-A展開了深入的分析，發現LDH-A會在lysine 5位置上乙酰化，這種乙酰化能抑制LDH-A的活性。

　　此外，K5-乙酰化LDH-A能被HSC70識別，繼而被傳遞到溶酶體中降解。如果用一個乙酰化模擬突變體替代內源性LDH-A，就會降低細胞的增殖和遷移。更重要的是，胰腺癌患者體內的K5-乙酰化LDH-A會減少。

　　這些研究揭示了胰腺癌中LDH-A的一種上調作用機制，也就是說Lysine-5位置上的乙酰化能負調控乳酸脫氫酶A，靶向分子伴侶介導的細胞自噬，因而在胰腺癌患者體內，這種乙酰化會減少，并伴隨LDH-A蛋白表達水平的增高。

　　這一研究團隊近年來獲得了許多重要的研究成果，近五年發表研究論文十多篇，在Science雜志上發表3篇， Cancer Cell 1篇等，2011年底出版的Cancer Cell增刊“Spotlight on China, 造福人類 戰勝癌癥”，對這一實驗室進行了專題報導。

　　本月，管坤良教授也在Cancer Cell上發表評述性文章，介紹了R-2-HG的研究新機制，指出R-2-HG能可逆的誘發白血病，這為靶向IDH1和IDH2的治療方法提出了新證據。

　　研究證明了一種IDH1抑制劑，能在體外白血病模型中抑制并逆轉細胞生長的主要動力，這些發現也有助于開發針對那些IDH1或IDH2突變攜帶者的新治療方法。此外這項研究還進一步闡明了IDH致癌作用機制，以及解析影響癌癥模型中腫瘤生長的IDH抑制劑的可能作用。

　　管坤良教授指出，IDH突變基因的作用是獨一無二的，因為它們失去了正常的催化活性，變成了另外一種新功能：誘導產生R-2-HG，這不僅表明R-2-HG能在體外可逆誘導白血病發生，而且也為靶向IDH1和IDH2的治療方法提出了新證據。