復旦大學雷群英揭示腫瘤代謝信號調控新機制

　　3-磷酸甘油醛脫氫酶（Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase,GAPDH）是一種至關重要的糖酵解酶，與許多的人類癌癥相關聯。來自復旦大學的研究人員在新研究中證實，響應葡萄糖信號GAPDH通過第254位賴氨酸（Lysine 254）乙酰化促進自身活化，推動了細胞增殖和腫瘤生長。這一研究發現發表在12月21日的《生物化學雜志》（JBC）上。

　　論文的通訊作者是復旦大學上海醫學院的雷群英（Qun-Ying Lei）教授。其2006年加入復旦大學，目前研究方向為Hippo-TAZ信號通路，腫瘤代謝，蛋白質翻譯后修飾調控機制及其生理病理效應等。發表SCI論文20余篇。

　　細胞的能量主要來自糖酵解和線粒體的有氧氧化，細胞活性與能量狀態密切相關。上世紀20年代，德國生化和生理學家Otto Warburg提出了著名的“Warburg效應”學說：即使在氧充足的條件下，腫瘤細胞仍偏好于采用糖酵解的方式進行葡萄糖代謝，而不是產生ATP效率更高的線粒體氧化磷酸化作用方式。惡性腫瘤中常常出現葡萄糖攝取量增高、糖酵解增加和乳酸堆積現象。在大多數的人類癌癥中都可觀察到糖酵解酶的水平顯著提高。

　　GAPDH是糖酵解中的一種關鍵酶，催化3-磷酸甘油醛轉變為1,3-二磷酸甘油醛，同時以NAD+為受氫體生成NADH。GAPDH高度保守，一直以來被認為是僅存于細胞質中的管家基因產物，在同種細胞或組織中表達量恒定，因此被廣泛用作細胞質蛋白標準化的內參。

　　但是近年來，越來越多的研究表明GAPDH在細胞核、細胞質、生物膜上均有定位。在糖酵解功能之外還有多種功能，如在tRNA出核、mRNA穩定性、DNA損傷修復、組蛋白表達、TNF-α核酶活性、凋亡及及年齡相關神經退行性疾病、微管聚合、小分子物質相互作用、細胞保護、膜融合和膜轉運等方面均有調節作用。GAPDH的各種功能受到寡聚化、翻譯后修飾以及亞細胞定位的調控。

　　蛋白質乙酰化是一種可逆的翻譯后修飾，近年來的研究證實其廣泛的參與了許多細胞過程的調控。此外，一些乙酰化蛋白質組學研究報告稱，發現有2000多種潛在的乙酰化非細胞核底物。包括GAPDH在內的糖酵解相關酶都在肝臟中發生了乙酰化。

　　在這篇新文章中，研究人員證實響應葡萄糖GAPDH第254位賴氨酸（Lysine 254）乙酰化提高了自身的活性。并且GAPDH (K254)乙酰化可通過乙酰轉移酶PCAF和脫乙酰酶HDAC5進行可逆性調控。當研究人員采用谷氨酰胺替代K254時，發現其可以破壞GAPDH支持細胞增殖和腫瘤生長的能力。

　　新研究揭示了，通過乙酰化作用調控GAPDH酶活性的一種新機制，以及它在細胞調控中的關鍵作用。